[发明专利]羧基链烯酰胺基头孢菌素类化合物的制备方法

说明书

本发明是关于制备新抗菌剂7β-（羧基链烯酰基氨基）-3-头孢烯-4-羧酸化合物（Ⅰ），或其衍生物的方法。本方法是按下列反应式通过（1）用一个羧基链烯酸化合物（Ⅲ）或其活性衍生物对7β-氨基-3-头孢烯-4-羧酸化合物（Ⅱ）或其有活性的衍生物进行酰胺化;（2）有选择地脱掉保护基和（或）（3）使形成相应的盐来制备这种新抗菌剂：

（这里，R是芳基或杂环基;

R¹是氢或卤素;

R²是一个单键、亚烷基，或硫杂亚烷基;

R³是一个氢原子，或形成盐或酯的基团;

R⁴是氢或甲氧基;

R⁵是氢，或是一个在第3位置上头孢菌素的取代基;

R⁶是一个氢原子，或形成盐或酯的基团;而X是氧、硫或亚硫酰基）。

以下说明在反应式中的各种基团：

R最好选自下列基团之一：苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、可被保护的氨基异噁唑基、噻唑基、任意保护的氨基噻唑基、噻二唑基和氨基噻二唑基。其中更好的是任意保护的氨基噻唑基。在氨基的许多保护基团之中，最好采用具有7到20个碳原子的被任意取代的芳烷基，具有1到8个碳原子的被任意取代的烷基、被取代的苯硫基，具有1到8个碳原子的被取代的亚烷基，具有7到14个碳原子的被取代的芳亚烷基，具有5到8个碳原子的被取代的环亚烷基、酰基（例如：具有1到8个碳原子的被任意取代的链烷酰基、具有2到12个碳原子的被任意取代的低级烷氧羰基、具有8到15个碳原子被任意取代的芳烷氧羰基、琥珀酰基、邻苯二酰基、三烷基硅基、烷氧基二烷基硅基、三烷基锡基），以及类似的基团。

R¹最好是氢或氯。

作为R²一部分的亚烷基是低级亚烷基，最好是具有1到3个碳原子的亚烷基，特别是亚甲基。

作为一个头孢菌素的取代基，R⁵是已熟知的在第3位置上头孢菌素的3-位取代基，其中有：羟基、链烷酰氧基、卤素、烷氧基、烷硫基、链烯硫基、烷基、链烯基、被取代的甲基或类似基团。这里，所述甲基上的取代基可以是吡啶鎓（Pyri d inio）、取代的吡啶鎓、卤素、羟基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氰烷硫基、杂环硫基、三唑基、四唑基、或其它类似基因。上述烷基部分最好是甲基。R⁵最好是氢、乙烯基、氨基甲酰氧甲基、四唑基硫甲基、或噻二唑基硫甲基。

R³或R⁶作为一个羧基上的改性基团，在青霉素和头孢菌素领域内是已知的，因为将这些基团引入或脱去时，对分子的其他部分没有不良作用。有代表性的结合形式是，碱金属或碱土金属盐、烷基胺盐、芳香碱盐、任意取代的具有1到8个碳原子的烷基酯、具有7到15个碳原子的芳烷基酯、具有6到12个碳原子的芳香酯、具有3到12个碳原子的甲锡烷基酯、具有1到12个碳原子的N-羟氨基酯、具有2到7个碳原子的链烯基酯及类似的基团。作为羧基保护基团时，R³和R⁶最好是：氢、钠、钾、甲基、叔丁基、三氯乙基、甲磺酰乙基、苯基、2，3-二氢化茚基、苄基、氰苄基、卤苄基、甲基苄基、硝基苄基、苯基苄基或类似基团。为制成最后的产物，需要脱去保护基团。这样，只要所用基团能起到保护作用即可，它的结构是不重要的，所以它可被许多等效的基团所代替。

X最好是硫。

由于7-位支链中的双键而形成的两个几何异构体均是抗菌类化合物。其中，R及R¹为顺式位置的异构体是较强的抗菌剂。其它几何异构体（反式）作为制备相应的顺式异构体的中间体，也是有用的。

与化合物（Ⅰ）密切相关的一些化合物，已公布在日本专利出版物上，公告号为10，996（1967），公开号为57-93982（1982），以及比利时专利816408和888389上，这些化合物在杀菌力、肠内或肠外的吸收能力，排泄作用等方面并不比化合物（Ⅰ）优越。