[发明专利]赤二醇衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及制备按通式Ⅲ的赤二醇衍生物的方法。该衍生物可用于制备对凝血噁烷A（TXA）的一种或多种作用具拮抗性的式Ⅰ的治疗剂。本发明还涉及2-苯基-四氢呋喃衍生物，它们是有用的化学中间体，例如它们可以用于上面提到的方法中。

在欧洲专利公开号94239A2（后文称EPA94239）中介绍了一系列结构式Ⅰ（下文有说明）的（4-苯基-1，3-二噁烷-顺-5-基）链烯酸，结构式Ⅰ中的Ra和Rb各自是氢、（2-6C）链烯基、任选由不多于三个卤原子取代的（1-8C）烷基、五氟苯基、芳基或芳基（1-4C）烷基，其中的后二者任选有不多于三个取代基，可以供选择的取代基有：卤素、（1-6C）烷基、（1-6C）烷氧基、（1-4C）亚烷二氧基、三氟甲基、氰基，硝基、羟基、（2-6C）烷基酰氧基、（1-6C）烷硫基、（1-6C）烷基磺酰基、（1-6C）烷基酰氨基、和2-4个碳原子的氧杂多亚甲基、条件是当Ra和Rb两者都是烷基或链烯基时，Ra和Rb的碳原子加在一起总数为8个或少于8个，或者Ra和Rb连在一起形成2-7个碳原子的多亚甲基，并任选带一个或二个（1-4C）烷基取代基;Rc是羟基、（1-6C）烷氧基或（1-6C）链烷磺酰氨基;n是整数1或2;A是1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基;Y是任选带有（1-4C）烷基取代基的2-5个碳原子的多亚甲基;苯环B任选带一个或二个取代基，可供选择的取代基有：卤素，（1-6C）烷基、（1-6C）烷氧基，羟基、（1-6C）烷基酰氧基、（1-6C）烷基酰氨基，三氟甲基和硝基;位于二噁烷环4位和5位上的取代基具有相对为顺式的立体化学结构;对于Rc是羟基的化合物，其与一个碱所生成的盐可提供一种生理上能接受的阳离子。所述及的这些化合物对于凝血噁烷A₂的一种或多种作用有拮抗性，可以作为治疗剂使用。

结构式Ⅰ的化合物至少包括两个不对称的碳原子（即在二噁烷环中的4-和5-位上）以外消旋的形式存在和离析为旋光异构体。此外，还存在按结构式Ⅰ其中A是1，2-亚乙烯基的那些化合物，它们的空间异构体（‘E’和‘Z’）可以离析出来。Ra，Rb和Rc等只是用来表示一般类的基团而没有其它的含义。

Ra和Rb的特殊组合可用下列的优选例子来说明：

（ⅰ）Ra和Rb两者都是氢、甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基;

（ⅱ）Ra和Rb之一是氢，另一个是三氟甲基、氯代甲基、苄基、异丙基、己基、辛基，苯基（任选带1或2个氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基、氰基、甲硫基或乙酰氨基）、带有亚甲二氧基或亚甲基氧亚甲基（-CH₂-O-CH₂-）、五氟代苯基、1-萘基或2-萘基;

（ⅲ）Ra和Rb连在一起形成三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或这种结构式的基团：-CH₂CH₂·CHCH₃·CH₂CH₂-。

当是单或双取代的苯基时，具有优选价值的Ra或Rb是：2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基，3-羟基、4-氰基、4-甲硫基、4-乙酰氨基、3，4-二氯、2，4-二甲基、3，4-亚甲二氧基和3，4-（亚甲基氧亚甲基）苯基。

对于苯环B具有特殊优选价值的例如是：苯基，或2-氟、2-氯、2-溴、2-甲基、2-乙基、2-异丙基、2-甲氧基、2-羟基、3-氟或3-氯代苯基。

在EPA94239中公开的酸的优选基团包括结构式Ⅰb的化合物：

（ⅰ）Ra和Rb两者都是氢、甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基;

（ⅱ）Ra和Rb连在一起形成1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基或这种结构式的基团：-CH₂CH₂·CHCH₃·CH₂CH₂-。

（ⅲ）Ra是（3-8C）烷基、三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、五氟代苯基或苯基、苄基或萘基，最后三种基团任选带1到2个卤素、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基、（1-4C）烷硫基或（1-4C）烷基酰氨取代基;或亚甲二氧基或亚甲基氧亚甲基取代基，而Rb是氢原子。

苯环B是没被取代的，或是2-卤代、2-（1-4C）烷基、2-（1-4C）烷氧基、2-羟基或3-卤代的苯基;