[发明专利]制备喹啉羧酸衍生物的方法

说明书

本发明是关于制备6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪或4-甲基-1-哌嗪）-3-喹啉羧酸的工艺，这类化合物可用作抗菌剂，其化学结构如分子式（Ⅳ）

这里R₁是：氢原子或甲基

尤其是工业生产高纯度的分子式（Ⅳ）这类抗菌剂的工艺。中间体6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪或4-甲基-1-哌嗪）-3-喹啉羧酸烷基酯（Ⅲ）是由相应的6，8-二氟-7-卤化-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯（Ⅰ）和哌嗪衍生物（Ⅱ）反应制备的。

这里R是：1到3个碳原子的低分子烷基，X是：卤素原子。

这里的R₁与分子式（Ⅳ）相同。

抗菌剂（Ⅳ）是由分子式（Ⅲ）的中间化合物水解而得到的

这里的R₁和R与分子式（Ⅰ），（Ⅱ）的R₁，R相同。

由于我们的研究，本发明工业生产抗菌剂时，已达到了产物纯度高，收率好，处理容易的水平。

具体作法是，将1克分子的分子式（Ⅰ）化合物和1到4克分子的哌嗪衍生物（Ⅱ）的混合物加热到室温至150℃之间，最好是40至120℃之间，即可得到分子式（Ⅲ）的化合物，这里可以有，也可以没有溶剂或作为含氢酸接受体的碱。在这个反应里可以使用的碱有：吡啶、皮考啉（C₆H₇N、三乙胺等，这些有机碱也可以用作反应溶剂。在这个反应里可以用作反应溶剂的物质有：苯、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、特-丁醇等。

6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-7-（4-甲基-1-哌嗪）-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯（Ⅲ：R₁＝CH₃）可以由6，8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪）-3-喹啉羧酸烷基酯（ⅢR₁＝H）和甲醛，以及还原剂甲酸反应得到。

使用酸进行水解反应时，最好使用无机酸如盐酸、硫酸、或有机酸如醋酸与中间体（Ⅲ）混合并加热来完成。使用碱进行水解反应时，是将中间体（Ⅲ）放在碱金属氢氧化物（如，氢氧化钠、氢氧化钾）的稀溶液中并加热到40至100℃（最好是60-95℃）完成的。

下面例子所作的说明和解释，对本发明没有任何限制作用。

例1

6·7·8-三氟-1-2（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯

5·36公斤的6·7·8-三氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸酯和2.94公斤的碘化钠（溶在20.5升二甲基甲酰胺中）的混合物，在100℃并搅拌的情况下，加入2.97公斤的无水碳酸钾，加完后将混合物在95至100℃搅拌15分钟，接着在2小时内加入2.98公斤的甲苯磺酸2-氟乙酯，并将混合物在95-100℃之间加热1.5小时，然后在2小时内再加入2.73公斤的甲苯磺酸2-氟乙酯。加热4小时之后，在1.5小时内加入0.82公斤的甲苯磺酸盐，并在相同温度下将反应混合物加热6小时。

反应混合物冷却后，倒入64升冰水中，经过滤、水洗后的反应产物放入32升甲醇中（成悬浮物）并搅拌30分钟，过滤和干燥后得到的晶体（5.02公斤，80.0%）即为目的产物，熔点188-190℃。

分析，C₁₄H₁₁F₄NO₃计算值（%），C，53.00;

H，3.50;N，4.42

分析值（%），C，52.99;

H，3.40;N，4.47

例2

6.8-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪）-3-喹啉羧酸乙酯