[其他]新脑益嗪合成新工艺

说明书

本发明是关于新脑益嗪〔Ⅳ〕的一个新的生产工艺。

　　　　〔Ⅳ〕

法国专利（Fr、Demande）2，014，487公开了脑血管新药新脑益嗪（Flunarizine）的合成方法，它是由4，4'-二氟二苯氯甲烷与肉桂基哌嗪在甲基·异丁基甲酮中缩合而生成的。作为原料的4，4′-二氟二苯氯甲烷，则是由4，4′-二氟二苯甲醇与盐酸作用而得到。其反应式为：

　　

此合成工艺的缺点在于所用的起始原料4，4'-二氟二苯甲醇没有化工原料供应，也不是常用的化学试剂，需要由氟苯自行生产制得。

本发明是以4，4'-二氨基二苯甲烷（简称DDM）为起始原料，在冷却下和亚硝酸钠及氟硼酸作用，得到DDM的重氮氟硼酸盐（Ⅰ），（Ⅰ）加热分解，生成4，4'-二氟二苯甲烷（Ⅱ），在加热与光照射下（Ⅱ）与溴作用得到4，4'-二氟二苯溴甲烷（Ⅲ），（Ⅲ）与肉桂基哌嗪在丙酮中缩合，就生成新脑益嗪。其反应式为：

　　　

新脑益嗪的新合成工艺与原来的工艺相比，突出的优点在于使用了有利于在我国进行生产的DDM为起始原料，它是染料工业的中间体，有工业品供应，价钱便宜，供应充足。另外，由DDM制成的氟化物不存在邻对位异构体的分离问题。而且，新工艺在DDM氟化后，不经氧化、还原制成醇再行卤化的反应步骤，而是直接将氟化物（Ⅲ）溴化，制成4，4′-二氟二苯基溴甲烷，随即与肉桂基哌嗪进行缩合，成盐，便制成新脑益嗪。新工艺与已公开的以氟化物为起始原料的工艺相比，新工艺以氨基物为原料，在不增加反应步骤的情况下，以简捷的步骤就制得新脑益嗪。

此外，新工艺在缩合反应中，用丙酮为溶剂，与甲基·异丁基甲酮相比，它具有以下优点：

①溶剂的极性增加，加上溴化物的高度活性，加快了（Ⅲ）与肉桂基哌嗪的缩合反应速度，从而大大缩短了反应时间。

②价格低廉，仅为甲基·异丁基甲酮的五分之一，可降低生产成本。

③降低了溶剂的毒性（丙酮在空气中的允许浓度比甲基·异丁基甲酮大10倍），有益于劳动保护。

④从反应母液中回收产品的后处理操作，由于其沸点较低而变得容易。

实施例：

将40克DDM和168毫升40%氟硼酸及800毫升水分别加入反应瓶中，在不超过5℃的温度下慢慢滴加28.8克亚硝酸钠溶液。反应毕，抽泸、干燥，得重氮氟硼酸盐（Ⅰ）约72克，产率90%。

将（Ⅰ）和相当于其重量0.5%～1%的氟化钠混合，在园底烧瓶中加热分解，经水蒸汽蒸馏得4，4′-二氟二苯甲烷（Ⅱ）25克，熔点29～30.5℃。

两步反应总产率为60%。

在反应瓶中加入（Ⅱ）20.4克，用光照射，并在不高于170℃的温度下慢慢滴加5毫升溴。反应毕进行减压蒸馏，收集154-7℃/10mmHg馏份。得4，4′-二氟二苯溴甲烷（Ⅲ）24克，产率85%。

将21.3克（Ⅲ）、30.3克肉桂基哌嗪、约250毫升丙酮分别加入反应瓶中，迥流4小时，反应毕，抽泸。泸渣为肉桂基哌嗪氢溴酸盐，经中和可得到肉桂基哌嗪。泸液倒入锥形瓶中，通入干燥氯化氢，至不再生成沉淀为止。抽泸、凉干，得新脑益嗪粗品32克，经乙醇重结晶，得新脑益嗪精品约20克，收率约56%，熔点201～206℃（毛细管法）。经NMR光谱测定符合新脑益嗪的结构。

从重结晶的母液中，经浓缩再重结晶仍可得到相当于5%的产品。

四步反应的总收率约为28.5～31%。