[其他]美多心安合成新工艺

说明书

本发明属于精细有机化工（药物合成）领域。

黄嘉梓等在“医药工业”1983年第1期第5页发表的“选择性β-受体阻滞剂美多心安的合成”

公开了选择性β-受体阻滞剂美多心安（Metoprolol）的合成，是以苯乙醇为起始原料，经过甲醚化，硝化，还原，重氮化，水解，缩合，胺化，成盐等反应步骤制得。其反应式为：

此合成工艺存在着起始原料苯乙醇售价高和不能大量供应等缺点。

本发明是以对-硝基甲苯为起始原料，经过如下反应步骤，制得选择性β-受体阻滞剂美多新安。新合成工艺是使对-硝基甲苯与甲醛（或其聚合物）在碱性催化剂作用下加热行醛醇缩合，生成化合物（Ⅰ）;碱存在下（Ⅰ）与硫酸二甲酯作用，生成（Ⅱ）;（Ⅱ）经还原，生成（Ⅲ）;（Ⅲ）经重氮化，水解，生成（Ⅳ）;（Ⅳ）与环氧氯丙烷在碱作用下缩合，生成（Ⅴ）;（Ⅴ）与异丙胺作用，生成（Ⅵ）;（Ⅵ）与氯化氢作用，生成美多心安。其反应式为：

美多心安新合成工艺与原来的工艺相比，区别在于变换了起始原料。新工艺对-硝基甲苯为起始原料，而原工艺则以苯乙醇起始原料。新工艺有下列两个优点：（1）对-硝基甲苯售价比苯乙醇低得多。即以化学纯规格的产品的售价相比较，对一硝基甲苯的售价尚不及苯乙醇售价的1/6。更何况对-硝基甲苯有工业品供应，而苯乙醇却没有。用工业品对-硝基甲苯为起始原料，生产成本还可进一步降低;（2）对-硝基甲苯市场上货源充沛，但苯乙醇只有小量供应。因此，美多心安新合成工艺的突出优点是起始原料价格低廉和货源充沛。

实施例：

将92克对-硝基甲苯和9.4克多聚甲醛及78毫升二甲亚砜分别加入反应瓶中。加热溶解后，加入催化剂量的苯酚碱金属盐，保持100℃以下反应一小时。反应毕，用盐酸中和，再用乙酸乙酯提取，混合液用饱和食盐水洗涤，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯。减压蒸馏先回收对-硝基甲苯，再收集178～182℃/20mmHG馏份，得黄色或橙色对-硝基乙醇（Ⅰ）18克，熔点60～62℃。

将16克（Ⅰ），6克硫酸二甲酯，分别加入反应瓶中，升温到100℃±5后，慢慢加进3.9克氢氧化钠，加毕保温2小时，反应毕再加进适量氢氧化钠溶液，迥流2小时。中和至中性后，把反应液加进冷水，抽泸得粗品，经重结晶得浅黄色针状晶体的对-硝基-β-苯乙甲醚（Ⅱ）8～9克。熔点60～62℃。

将10.9克Ⅱ经还原再减压蒸馏得到无色透明液体的对-氨基-β苯乙甲醚（Ⅲ）8克。在反应瓶中，Ⅲ加入稀硫酸，冷至0℃加入理论量的亚硝酸钠溶液。反应毕，加热水解，水溶液用乙醚提取，经无水硫酸钠干燥后，回收乙醚，行减压蒸馏，得浅黄色液体的β-甲氧乙基-对-苯酚（Ⅳ）。

将10克Ⅳ和碱及环氧氯丙烷在反应瓶中反应。反应毕，用乙醚提取，经无水硫酸钠干燥后，蒸馏回收乙醚，收集152～162℃/5mmHG馏份，得浅黄色透明液的中间体（Ⅴ）10克。

将5克Ⅴ和异丙胺及异丙醇加反应瓶中反应。反应毕，蒸去异丙醇，残留物进行重结晶，得白色针状晶体（Ⅵ）5克，熔点51～53℃。

将Ⅵ溶于乙酸乙酯中。通入干燥氯化氢，呈酸性的溶液冷却后析出白色晶体的美多心安。熔点80～81℃。