[其他]双链烷酸二链烷酰氧基亚苄基酯的制造方法

说明书

本发明涉及由下列式（Ⅰ）所代表的新的双链烷酸二链烷酰氧基亚苄基酯的制造方法：

其中X¹和X²分别代表链烷酰氧基，该制造方法包括将二羟基苯甲醛与一种链烷酸酐进行反应。

二羟基苯甲醛最近作为抗肿瘤剂（参见1980年日本公开专利申请特许号55-51018）和抗炎剂（参见1983年日本公开专利申请特许号58-83619）受到了人们的注意。

不过，虽然二羟基苯甲醛在体外较低的浓度下，对抑制血小板的凝集和白细胞（leukocytes）的迁移有良好的药理活性，但由于活体内二羟基苯甲醛的代谢作用进行很快，因此为了长时间地获得上述药理活性的体内有效作用，需要大剂量地服用二羟基苯甲醛，但由于二羟基苯甲醛的刺激作用和其醛基部分的氧化性，服用二羟基苯甲醛有些困难。

本发明人为开发一种甚至在剂量率小的情况下，也能对活的机体产生有效药理活性，同时副作用又很小的药剂而进行了研究。作为这种研究的结果，本发明人已发现：下列式（Ⅰ）所示的可由有关反应（例如，二羟基苯甲醛和一种链烷酸酐之间的反应）合成的化合物：

（其中X¹和X²分别表示链烷酰氧基）

能够显示出有效的药理活性，同时很少产生副作用，在式（Ⅰ）中，两个X¹可以占据苯环的下述位置的任一种：（2，3）、（2，4）、（2，5）、（2，6）、（3，4）和（3，5）。

X¹和X²代表的链烷酰氧基中的烷基分别是具有1到18个碳原子的直链或支链烷基，X¹和X²分别独立地由下列通式表示：

本发明的一个方面是，提供一种制造由下述式（Ⅰ）所代表的双链烷酸二链烷酰氧基亚苄基酯的方法：

式中X¹和X²分别代表链烷酰氧基，该方法包括将一种二羟基苯甲醛与一种链烷酸酐反应。

附图中，图1、3、5和7到19分别是本发明的第1、2、3和4到16号物质的红外吸收图谱;图2、4和6分别是本发明第1、2和3号物质的核磁共振谱。

制造新的由式（Ⅰ）所代表的双链烷酸二链烷酰氧基亚苄基酯（以后称为本发明物质）的方法说明如下。

尽管本发明物质可通过在强碱如氢氧化钾、氢氧化钠和醋酸钠存在下，加热一种链烷酸酐和一种二羟基苯甲醛的混合物，使这两个反应物进行反应来合成，但当链烷酸酐（Ⅲ）在强酸如硫酸、盐酸和硝酸存在下与二羟基苯甲醛（Ⅱ）进行反应时，本发明物质产率很高，此反应的反应式如下：

（1）在X¹和X²相同的情况下。

式中式（Ⅰ′）代表X¹和X²相同并被所代表，以及m为1到18的正整数时的本发明物质。

即，对于1摩尔由式（Ⅱ）所代表的2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、或3，5-二羟基苯甲醛，要加入不少于3摩尔的由式（Ⅲ）所代表的链烷酸酐，式（Ⅲ）中m为1到18的正整数，在高于酸酐熔点的温度下将其熔化后，并在从室温到100℃的温度范围内，迅速地将催化量的强酸如浓硫酸、盐酸和硝酸加到混合物中，同时搅拌，然后便开始进行放热反应，得到一个均匀的反应混合物溶液。此反应可在从1分钟到5小时的时间内完成，反应时间最好是2分钟到1小时。

（2）在X¹和X²互不相同的情况下，例如，X¹代表，其中n是一个1到18的正整数，X²代表而n≠m，则将下式所代表的一种衍生物

同一种由下式所代表的链烷酸酐进行反应：（C_mH_2m+1CO）₂O.

由式（Ⅰ′）代表的本发明物质可按一种已知的方法从这样得到的反应混合物中分离出来，这些方法有如重结晶、萃取和通过萃取除去付产物链烷酸、蒸发未反应的这种链烷酸的酸酐或进行柱色谱分离等等。

上述合成方法只是说明了获得本发明物质的一种具体方法，因此，制造本发明物质的方法不应局限在上面所提到的方法上。