[其他]羟基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮衍生物的制备方法

说明书

本发明有关式（Ⅰ）所示的羟基-4-2H-1-苯-并噻喃-2-酮及它们的制备和含有它们的组合物。

这些化合物用下式表示：

其中当R₁是氢时，R可以是与AR′结合的四氢萘基;R和R₁可以形成一个羰基;当R₁是氢时，R可能是羟基;AR是被卤素取代和未取代的联二苯或苯氧基苯基;AR′是取代或未取代的苯基，它可与R形成四氢萘基，和噻吩基。

这些化合物可以根据下述的方法之一得到。

当式（Ⅰ）中的RR₁＝0时，产物是由羟基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮与式（Ⅱ）化合物反应得到：

这个反应在如;乙醇、二噁烷等溶剂中，有缩合剂哌啶存在下，沸腾若干小时。

当式（Ⅰ）中R＝H，R₁＝OH时，用甲醇、二甲基甲酰胺或二者之一与水的混合液作溶剂，借助氢硼化钠还原式（Ⅰ）化合物，其中RR₁＝0。

当R与AR′是一个四氢萘基和R₁是氢时，式（Ⅰ）中相应的化合物是羟基-4-2H-1-苯并噻喃-2-酮与下式的化合物反应制备的：

（Ⅲ）

有硫酸存在时，在醋酸溶剂中于20℃-150℃间进行反应。

当R＝OH或R和AR′是一个四氢萘基，和R₁是氢时，这类化合物以一种非对映异构体的混合物形式存在，这在薄层层析或高压液相层析中显示出来。

本发明的产品具有很多令人感兴趣的性质。特别是作为抗凝固剂的作用，这在杀野生鼠（学名：RattusNorvegious）试验中充分显示出来。

为此，含剂量50PPm被研究物的淀粉和面粉混合物作为诱饵测试。每3天喂成年雄的或雌的鼠一次这种诱饵，通过测定其死亡率来检验其效率，结果见下面表Ⅰ中。

表Ⅰ

对鼠RattusNorvegious（一种对杀鼠灵敏感品系）的

致死活性

化合物剂量处理时间死亡率

150ppm3天10/10

250ppm3天10/10

350ppm3天10/10

450ppm3天10/10

550ppm3天10/10

650ppm3天10/10

750ppm3天10/10

850ppm3天10/10

（杀鼠灵（Coumafne）＝羟基-4-（苯基-1-氧代-3-丁基）-3-2H-1苯并噻喃-2-酮）

这些化合物只处理一天也导致大鼠100%地死亡，这在下面的表Ⅱ中已示。

另一方面，经试验证实本发明的噻喃衍生物（如：式Ⅰ）优于相应的吡喃衍生物，显示出意想不到的效果。事实上，已经知通了在3位上被

表Ⅱ

取代的羟基-4-香豆素衍生物是一类具有很强抗维生素K效能。从而被用来作杀鼠剂。门茨尔（Mentzer）的工作（生化简报25期，379-383页Bull.Soc.Chim.Biol.25.Pages379-383.1943）从另一个角度指出：败坏翘摇素（dicoumarol）的杂环中的氧被硫代替后生成了一个不活泼的产物。这结果已为杀鼠灵（caumafne）和它的含硫同系物硫杀鼠灵所证实。下面表Ⅱ再汇集其结果。

表Ⅲ

根据例1，与其含氧相等量的（A）比较，（溴-4′-联二苯-4）-3，四氢-1-2-3-4-萘基-1）-3，羟基-4，2H-1-苯并噻喃-2-酮有明显优于A的活性。对Rattusrattus（一种能抗杀鼠灵的品系）;Musmusculus（一种对杀鼠灵敏感的品系）和另一种Musmusculus（一种抗杀鼠灵的品系）进行药物试验，其结果见下列三个表：

上述表中的读数表明与分子式（Ⅰ）相应的化合物，由于有苯并噻喃环与其它苯并吡喃相比有较高的活性。

另一个意想不到的效果就是本发明的化合物与它们含氧的同系物相比毒性要小，特别是对非啮齿动物毒性要小，作为例子，下面叙述一个在小猎兔犬（Beagle）上的试验：