[发明专利]制备乙醛酰亚精胺的新方法

说明书

本发明是关于制备N-[4-（3-氨丙基）氨丁基]-2，2-二羟基-乙酰胺（Ⅱ）[以下称为乙醛酰亚精胺（glyoxylylspermidine）]的方法，所述化合物的结构式如下：

乙醛酰亚精胺（Ⅱ）是合成抗癌物质斯柏格埃林（Sperualin）有关化合物有用的中间体，而且它本身还具有免疫调节作用。本发明还涉及利用乙醛酰亚精胺来制备抗癌（抗肿瘤）物质-N-[4-（3-氨丙基）氨丁基]-2-（ω-胍基脂肪酰胺）-2-羟基乙酰胺（ⅩⅤ）[以下称为15-脱氧斯柏格埃林（15-deoxy    Spergualin）有关化合物]，该化合物的通式如下：

式中n为6～8的整数。

以前本发明人曾提出通过水解抗癌物质斯柏格埃林（Spergualin）来制备乙醛酰亚精胺的方法。斯柏格埃林（Spergualin）是从芽孢杆菌属的侧孢芽孢杆菌（Bacillus Late rosporus）BMG162-aF₂[保管在发酵研究所，编号5230（Fermentation Research Institute Under No.5230）]营养液中得到的[日本专利申请公开No.52263/1984（Japanese Patent Application Kokai（Laid-open）No.52263/1984）;抗菌素杂志，No.34，1622（1981）（The Journal of Antibiotics，No.34，1622（1981）]。此外，本发明人还提出过以3-氨基-1-丙醇作为原料之一，制备乙醛酰亚精胺的完整合成方法[Japanese Patent Application Kokai（Laid-open）No.192347/1982;The Journal，No.34，1625（1981）]。

这些制备乙醛酰亚精胺的方法都是很好的，但从大量生产和工业生产的低成本来考虑，这些方法都还存在一些问题。

以天然物质斯柏格埃林（Spergualin）为原料的第一个方法中，从微生物营养液得到的斯柏格埃林（Spergualin），其纯化与分离十分麻烦，以致很难得到大量的斯柏格埃林（Spergualin）。

以3-氨基-1-丙醇为原料的第二个方法中，另一原料二羟乙酸（Ⅲ）很难得到。

而且，该法还需要引入和脱去醛保护基，因此操作十分麻烦。可以保护醛基的衍生物有：缩醛、硫代缩醛、腙、肟和二酰基衍生物。

一般保护二羟乙酸中醛基的方法很麻烦，因此大量生产存在许多问题。

本发明目地之一是提供简便的合成乙醛酰亚精胺的方法。另一目的在于利用得到的乙醛酰亚精胺来制备15-脱氧斯柏格埃林（15-deoy    Spergualin）有关化合物。

简单地说，本发明的目的在于研究式（Ⅱ）所示的乙醛酰亚精胺的制备方法。

该方法的特点是使通式（Ⅰ）所示的化合物中，适当的碳-碳键进行选择性氧化裂解。

式中R¹代表羟基或氨基，但两个R¹不得同时为氨基，R²代表氢分子、可被取代的烷基、羧基、烷氧羰基或可被取代的氨基甲酰基。

为了克服一般方法存在的问题，本发明人广泛研究了制备乙醛酰亚精胺的新方法，最终建立了一个合成工艺简单，并且既不要保护醛基，又不要脱去醛保护基的新方法。因此，本发明人完成了本发明。

根据本发明方法的反映历程，由通式（Ⅰ）所示的原料化合物，通过氧化裂解可得到化合物（Ⅱ），氧化裂解不影响取代基R²。该氧化反应本身是制备醛或酮的著名反应，反应是通过相邻的二醇或相应官能团的碳-碳键氧化裂解而进行的。常用的试剂或方法均可应用于本发明。高碘酸是广泛用于制备通式（Ⅰ）化合物的反应试剂。当通式（Ⅰ）中两个R¹均为羟基时，可从下述试剂中选择合适的试剂与高碘酸一起使用：四醋酸铅、亚碘酰化合物、氧（催化剂有机酸钴（Ⅱ）盐存在下）、过氧化硫酸-银（Ⅰ）盐、硝酸铊（Ⅲ）、乙氧基铊（Ⅰ）、酸式硫酸铈（Ⅳ）、铋酸式盐、过氧化镍等。

所需要的反应条件随使用试剂不同而改变。例如水、醋酸、三氯醋酸、甲醇、乙醇、乙醚、二噁烷、苯、苄腈、乙腈、吡啶、4-氰基吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、苯甲醚、氯苯、四氢噻吩砜等，可单独作为反应试剂，也可结合使用。反应温度的变化范围较大，例如可从0℃直至所用试剂的沸点。反应时间也根据各个反应条件而改变，通常从几分钟到数天。