[发明专利]1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及新的1，5-苯并硫杂吖庚因（benzothiazepine）衍生物及其制备方法，更具体地说，它涉及一种具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的酸加成盐

（Ⅰ）

其中R¹是氢或低级烷基，R²是氢，低级烷酰基或苄基，R³是氢或低级烷基，R⁴和R⁵中任意一个为氢，另一个是氯。

美国专利3562257公开了各种苯并硫杂吖庚因衍生物，包括象2-（4-甲氧苯基）-3-羟基（或乙酰氧基）-5-[2-（二甲胺基）乙基]-7-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫杂吖庚因-4（5H）-酮这样的7-氯-1，5-苯并硫杂吖庚因衍生物，所说美国专利也公开了这些苯并硫杂吖庚因衍生物具有抗抑郁、镇静和/或冠状动脉舒张的活性。

另一方面，已知血的成份，特别是血小板和血凝因子与血管壁的相互作用是血栓形成的原因。例如，在损伤的血管中，流动的血小板与暴露的内皮下组织如胶原蛋白接触，释放出血小板凝聚活化物质，而且所说的物质引起流动的血小板彼此粘附。在创伤口上这样形成的血小板凝块随后被纤维蛋白稳定，导致血栓的形成。于是，发展一种抑制上述过 程的血小板凝聚抑制剂，对于血栓形成的治疗处理是极其重要的。

通过各种研究，我们现已发现本发明的化合物（Ⅰ）或其药学上可接受的酸加成盐具有强的血小板凝聚抑制活性，并可用作为一种抗血栓形成剂。本发明的化合物（Ⅰ）的特性尤其在于，即使是口服给药时，所说化合物也显示强而持久的血小板凝聚抑制活性。

本发明的化合物的代表性实例包括结构式（Ⅰ）的化合物，其中R¹是氢或1至4碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基;R²是氢，2至5个碳原子的低级烷酰，如乙酰、丙酰、丁酰、或戊酰，或者苄基;R³是氢或如甲基、乙基，丙基或丁基这样的1至4碳原子的低级烷基;而R⁴和R⁵之一是氢，另一个是氯。在本发明的这些化合物中，较好的一个小类是结构式（Ⅰ）的化合物，其中的R¹是低级烷基，R²是氢或低级烷酰基，R³是低级烷基，R⁴和R⁵中任意一个是氢而另一个是氯。更好的小类是结构式（Ⅰ）的化合物，其中R¹是甲基，R²是氢、乙酰基、丙酰基、或丁酰基，R³是甲基、乙基或丙基，R⁴或R⁵中任意一个是氢而另一个是氯。进一步更好的小类是结构式（Ⅰ）的化合物，其中R¹是甲基，R²是氢或乙酰基;R³是甲基，R⁴和R⁵中任意一个是氢而另一个是氯。

虽然本发明的化合物（Ⅰ）的存在形式可以是两种非对映异构体或由于其中包含二个不对称碳原子而呈四种光学异构体，但所有这些异构体或它们的混合物都被包括在本发明的范围之内，然而，在化合物（Ⅰ）中，对于医学用途，它的顺式异构体更好。

按照本发明，化合物（Ⅰ）可以通过下列反应流程中所示的任意一种方法来制备：

方法（A）

其中Q是氢或一个保护基团，X¹是囟素而R¹，R²，R³，R⁴和R⁵与前面定义的一样。

方法（B）

其中R⁶和R⁷是低级烷基，而R³，R⁴，R⁵和Q与前面定义的一样。

方法（C）

其中R¹，R³，R⁴，R⁵，R⁷和Q与前面定义的一样。

方法（D）

其中R²，R⁴，R⁵和R⁶与前面定义的一样。

方法（E）