[其他]制备4′-脱氧多克苏(doxo)红菌素的改进方法

说明书

本发明涉及制备4′-脱氧多克苏红菌素的一种改进方法，该化合物是一种有用的抗肿瘤化合物，己在美国第4,067,969号(1978年10月1日)专利中叙述过并要求了专利保护。

该化合物的结构式如下：

式(I)的化合物当时是通过下述方法制备的：将道诺霉素酮与一种适宜于反应的糖的衍生物(后者本身是经过麻烦的多步反应才得到的)进行缩合，得到4′-脱氧道诺红菌素盐酸盐，进而按照已知的方法处理4′-脱氧道诺红菌素盐酸盐，将其最后转变为4′-脱氧多克苏红菌素的类似物，也以已知的方法将该类似物以其盐酸盐的形式分离出来。

在本专利申请要求保护的改进方法中，所用起始原料是4′-表-N-三氟乙酰基道诺红菌素，它是一种有用的中间体，在我们的未决(copen-ding)专利申请NO.208110中已经叙述过；在获得需要的最后产物的很少的几个化学反应步骤中，反应完全是在原料分子的糖苷结构上进行的。

此外，所需化学反应步骤的简化和缩短，实际上对总产率产生了影响，本改进方法的总产率比用以前的要求了专利保护的方法所达到的总产率高得多。根据本发明——其反应步骤可简要地表示如下：——本发明方法包括：以囟原子取代4′-表-N-三氟乙酰基道诺红菌素[式(III)]的C-4′-羟基；对产物4′-脱氧-4′-碘-N-三氟乙酰基道诺红菌素[式(V)]进行还原脱囟；除去所得产物4′-脱氧-N-三氟乙酰基道诺红菌素[式(VI)]的N-保护基而得到式(VIII)的4′-脱氧道诺红菌素；以及通过溴化和水解把4′-脱氧道诺红菌素转变成4′-脱氧多克苏红菌素[式(I)]。

为了通过SN₂取代反应在式(III)的C-4′上引入一个囟原子，可以先引入三氟甲基磺酰氧基。式(IV)的三氟甲基磺酰的衍生物能使取代反应在不影响糖苷链的温和条件下进行。适宜在α，α′-偶氮二异丁腈存在下用三丁基氢化锡进行还原脱囟反应。这是一个游离基引发的还原反应，但不是过去用于蒽环糖苷化学的那种类型。使用这种还原剂主要是为了避免糖部分发生不希望的还原裂解(reductive splitting)，而使用其它常用的还原剂很容易使糖部分发生还原裂解。

起始原料4′-表-N-三氟乙酰基道诺红菌素[式(III)]，可按照未决的专利申请No.208110中叙述的方法制备。应该强调指出，只有具有平伏羟基的4′-表衍生物[如式(III)所示]才能生成磺酸三氟甲基酯。N-三氟乙酰基道诺红菌素具有直立的羟基，在相同的条件下只能生成降解产物。在0℃和吡啶存在下，使用三氟甲基磺酸酐可以完成在式(III)的化合物的C-4′-OH上引入三氟甲基磺酰基的反应。利用薄层色谱可测知酯的生成：大约经过20分钟，起始原料完全消失。将化合物

(IV)溶于有机溶剂(如二氯甲烷)，用过量的碘化四丁铵在30℃进行处理，可分离出高产率(75％)的碘的衍生物(V)，几乎完全保存了(IV)的糖苷键，这不是容易预见到的。在α，α′-偶氮二异丁腈的存在下，将化合物(V)溶于甲苯，使之与2摩尔三丁基氢化锡作用，可将其还原脱囟。该反应适于在回流温度及分四次加入氢化物的条件下进行。4′-脱氧-N-三氟乙酰基道诺红菌素(VI)的生成可用薄层色谱检测：起始原料大约在60分钟后完全消失。最后，N-保护基可用稀碱处理脱去。再按美国专利4,067,969中所述方法对生成物4′-脱氧道诺红菌素进行处理，得到4′-脱氧多克苏红菌素。本发明可用下列实施予以说明。

实例1

4′-表-4′-三氟甲基磺酰氧-N-三氟乙酰基道诺红菌素(IV)

将26克4′-表-N-三氟乙酰基道诺红菌素(III)溶于650毫升无水二氯甲烷和32毫升无水吡啶中，冷却溶液至0℃，在搅拌下，用20分钟时间，向其中加入11毫升三氟甲基磺酸酐溶于140毫升无水二氯甲烷所得的溶液。有机相依次用冷却的5％的碳酸氢钠水溶液、水、0.1N盐酸水溶液和水洗涤。有机溶液用无水硫酸钠干燥后，不必进一步纯制就可以用于下步反应。在F254硅胶[默克公司(Merck)产品]上进行薄层色谱分离，以氯仿-丙酮(体积比9∶1)为展开剂，Rf值等于0.45。

实例2

4′-脱氧-4′-碘-N-三氟乙酰基道诺红菌素(V)