[其他]L-苯丙氨酸的制造工艺

说明书

L-苯丙氨酸为人体必需氨基酸，为配制药用复方氨基酸输液的所必需的原料，其质量要求很高，以用化学合成法制造为最好。    

本发明为用化学合成法由甘氨酸制造药用注射剂规格L-苯丙氨酸的生产工艺。

由甘氨酸为起始原料合成苯丙氨酸是一典型的合成氨基酸的路线。        

自1883年Erlenmeyer首先发明此合成路线后，有不少专利和文献对此路线的具体反应条件作了改进。    

《有机合成》中译本第二册P8、1、334所载是概括了文献优点的具体详细的合成DL-苯丙氨酸的操作方法，其反应式如下：

要得到L-苯丙氨酸需将DL-乙酰苯丙氨酸先行拆分，得到L-乙酰苯丙氨酸，然后再在酸中水解而得粗L-苯丙氨酸，再经精制得到成品。

本发明以《有机合成》为基础并在具体步骤上作了改进。甘氨酸乙酰化由原用水作溶媒改为用醋酸作溶媒。节省了醋酐的用量“噁唑”水解，革掉了丙酮，且收率有提高；氢化改用镍触媒加压氢化，

拆分方法：目前比较新的方法是用酰化酶法拆分。该法可以将拆分和乙酰基的水解同时进行。即：酶只将L-乙酰苯丙氨酸水解得得到L-苯丙氨酸。而D-乙酰苯丙氨酸不水解，从而使二者分开。但是，整个过程的具体操作不易掌握，易波动，总收率也只有50％(成品对DL-乙酰苯丙氨酸)。

本发明采用L-(+)-苏-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(氯霉素中间体——拆分后的无用右右旋物)作拆分剂，使其与DL—乙酰苯丙氨酸成复盐，利用1—复盐溶解度小而与D—复盐分开，得到L—乙酰苯丙氨酸。这种拆分方法虽系传统方法，但因其拆分剂价廉易得，操作简易，收率、质量稳定，仍是用于生产的好方法。它与酶法比较。还有如下好处，不会有污染异性蛋白造成热原不合格可能，也不会有其它氨基酸杂质存在，造成该项质量指标不合格的可能。

不过，这样拆分后还须用水解掉乙酰基得到L—苯丙按酸粗品，并要再精制才能得到合格成品。水解、精制两步收率为72％损失较大，总收率为47％(对DL-乙酰苯丙氨酸)不如酶法高。

为了提高L—乙酰苯丙氨酸水解、精制的收率，克服拆分剂法比酶法不足之处，是本发明之主旨。

本发明的特征是寻找到合适的水解反应条件。溶解盐酸盐的合适水和乙醇比和中和的PH等等。从而能水解后不必拿出粗品后再精制而将水解和精制两步联在一起直接得到合乎药用规格的成品，提高了收率15％(对L-乙酰苯丙氨酸)，总收率为57％(对DL—乙酰苯丙氨酸)，，超过了酶法的水平。

        实验部份

将1N盐酸150L加入反应锅中，再将L—乙酰苯丙氨酸10.8kg加入，加热升愠，于102℃保温反应8小时，然后减压蒸馏至固体析出，再加7L水，再减压蒸馏至干。

锅内加水241，加热加炭脱色，过滤、滤液抽至结晶锅中，加乙醇46k9，加热至65-70℃，加入氨水调节PH6至8，冷却结晶，并于5℃以下保温2小时。过滤、滤饼用乙醇洗涤，70℃以下干燥。可得7.4kg左右，收率85％左右。母液浓缩可回收2％之L—苯丙氨酸。