[其他]制备4-脱甲氧-道诺红菌素的改进方法

说明书

本发明涉及合成4-脱甲氧-道诺红菌素（式Ⅰ）的改进方法。

该化合物是一种有用的抗肿瘤化合物，已经在美国专利4，046，878（1977年9月6日）中叙述过并要求了专利权。

当时，该化合物是由外消旋的4-脱甲氧-道诺霉素酮和2，3，6-三脱氧-3-三氟乙酰氨基-4-O-三氟乙酰基-α-L-来苏-己吡喃糖基氯化物缩合制备的。

这种缩合反应是按照已知的柯尼格斯-诺尔（Koenigs-Knorr）合成步骤，在适宜的无水有机溶剂中和在作为脱水剂的氧化汞、溴化汞及分子筛存在下进行的。然而，在这些条件下，得到一种糖苷化合物的复杂混合物，它含有由α-或β-端基异构的糖苷，不得不用色谱法将它们分离。

此外，由于采用外消旋的4-脱甲氧-道诺霉素酮为起始原料，分离出的每种α-或β-端基异构的糖苷配糖体仍是其糖苷配基部分具有天然的7S∶9S构型的（-）-道诺氏氨基（+）-4-脱甲氧-道诺霉素酮和其糖苷配基部分具有非天然的7R∶9R构型的（-）-道诺氏氨基（-）-4-脱甲氧-道诺霉素酮的非对映异构体混合物。

要分离这种很相似的非对映体异构体，需经过一个长时间而且很麻烦的操作步骤，这严重地影响了所需要的最终产物的总产率。

采用本申请中要求给予专利权的改进方法，所有那些原有的缺点均可消除，从而可获得高产率的纯的4-脱甲氧-道诺红菌素。

本方法使用的原料是旋光活性的4-脱甲氧-道诺霉素酮（英国专利第1，500，421号），它具有天然的7S∶9S构型。使它在适宜的有机溶剂（如氯仿或二氯甲烷）中，并在作为脱水剂的可溶性银盐和分子筛存在的条件下，跟具有保护基的道诺氏胺的1-囟衍生物进行缩合。

所用的银盐三氟甲烷磺酸银（AgSO₃CF₃）在有机溶剂中的可溶性，使缩合反应能在均相中进行，从而避免了在不溶性银或汞的化合物存在下柯尼格斯-诺尔反应的众所周知的复杂性[哥则 乌尔夫等人，《应用化学》（Gunther Wuiff et al.Ang.Chem.Int.Ed.（西德）13，157（1974））]。

该缩合反应在短时间内即可完成，得到高产率的有保护基的糖苷。而且，令人吃惊和极为重要的是：此反应是立体定向的，即在反应中仅形成α端基异构物，这样，就不需要对端基异构物进行麻烦的色谱分离。以下实施例说明本发明。

实例1

N-三氟乙酰-4-脱甲氧-道诺红菌素

把1克旋光活性的4-脱甲氧-道诺霉素酮（英国专利号1，500，421）溶于100毫升含有1.2克1-氯-N，0-三氟乙酰道诺氏胺的无水二氯甲烷中。溶液在10克分子筛存在下（4Merck）用溶解在40毫升乙醚中的0.86克AgSO₃CF₃处理。室温下放置20分钟后，反应混合物用饱和NaHCO₃溶液中和。分离出有机相，真空下蒸去有机溶剂。将生成的其糖氧环上的有关N、O原子上带有保护基的糖苷在50℃用200毫升甲醇处理30分钟。

蒸去有机溶剂后，得到1.4克粗产品。将此粗产品用氯仿重结晶之后，得到1.3克纯的N-三氟乙酰基-4-脱甲氧-道诺红菌素。熔点：155～157℃;[α]²⁰_D＝+188°（C＝0.1二噁烷）。

实例2

4-脱甲氧-道诺红菌素盐酸盐（Ⅰ）

将按实例1中所述制得的N-三氟乙酰基-4-脱甲氧-道诺红菌素取0.6克溶于5毫升丙酮中，溶液用40毫升0.1NNaOH溶液处理。室温下放置30分钟后，用盐酸调节该溶液的PH值到8，然后用氯仿多次提取。将各次氯仿提取液合并，干燥并浓缩到小体积，然后用氯化氢的无水甲醇溶液将其酸化到PH3.5。于其中加入过量的乙醚，得到0.35克纯的4-脱甲氧-道诺红菌素盐酸盐。熔点：183～185℃[α]²⁰_D＝+205°（C＝0.1甲醇）。