[发明专利]制备新的雌三醇酯方法

说明书

本发明是关于新的雌三醇酯，它的制备方法及制备含有此新的雌三醇酯的医用药物。本发明所述的新的雌三醇酯为通式（Ⅰ）的化合物。

（Ⅰ）

其中R在各个情况下为2至10个碳原子的单羧酸中除羧基外的残基。

用化学名称1，3，5（10）-雌三烯-3，16α、17β-三醇表示的雌三醇是一种重要的自然界的雌激素（strogen）。

在雌激素减少时，例如在妇女闭经期，雌三醇在雌激素代用品制剂中作为有效成份。

因为雌三醇在身体中很快被排出，所以必须在很短的间隔（每日1至3次）就得给药。

在文献中也已描述几种雌三醇的酯，例如雌三醇-三酯，16，17-二酯和16-单酯在化学医药学报（Chem.Pharm.Bull），11（1963）510-514页中有报导，此外，3-醋酸酯，3，16-二醋酸酯和16，17-二醋酸酯在ActaChem·Scand22（1968），254页也报导过。

除雌三醇丁二酸酯外（该酯必须一日三次给药），再没有雌三醇的酯类在医疗上应用过。

至今没有被公开的2至10个碳原子单羧酸和雌三醇的3，17β-二酯，在雌激素作用的强度和持续时间方面，胜过雌三醇。

在通式Ⅰ中的酯残基R主要是相同的，来自脂肪族的，环烷-脂肪族的或芳香族的单羧酸。优先选用的酯残基R是下述羧酸中除羧基外的残基：醋酸，丙酸，丁酸，异丁酸，新戊酸，戊酸，己酸，庚酸，辛酸和癸酸，此外还有，β-环戊基丙酸和安息香酸中除羧基外的残基。更为优选的化合物如下：

3，17β-二醋酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二丙酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二异丁酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二戊酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二己酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二新戊酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二癸酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二苯甲酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

3，17β-二丁酸基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-醇

这些化合的制备方法将通过本发明的实例予以说明。

新的雌三醇酯的雌激素活性和长效性与雌三醇酯相比，按照鲁宾（Rubin）改良的子宫增长试验对卵巢切除的老鼠进行了测定（内分泌学（Endocrinology）49（1951），429-439页。）

成年的已切除卵巢的老鼠，重量约为150g，每试验组6只老鼠，一次用各自的试验物质或参考物质（雌三醇）给药的当日做为试验的第一天（d）。将药物溶于一由苯甲酸苄酯和蓖麻油组成的比例为4∶6的混合物中，日剂量为0.2毫升皮下给药。对于对照组只给0.2毫升不含药物的苯甲酸苄酯和蓖麻油混合物。

活性雌激素对于切除卵巢的老鼠的阴道上皮引起独特的改变，出现了极度的阴道上皮增生和表面细胞层角质化，每日作一次阴道涂片，并对涂片做细胞学的判断。

循环状态区分如下：

1＝间动情期（白血球，有核上皮细胞）。

2＝动情前期（有核上皮细胞）。

3＝动情期（无核角质块）。

4＝动情后期（无核角质块，白血球，上皮细胞）。

为了测定雌激素在阴道的持续时间，以日来确定时间，在这些日了里一直保持动情期。

由表1得出，在服用雌三醇后，老鼠有一天时间处在动情斯，在服用等克分子数量的雌三醇-二丙酸酯，雌三醇-二丁酸酯，雌三醇-二异丁酸酯，雌三醇-二戊酸酯和雌三醇-二己酸酯以后，动情期分别持续8、16、23、28、或27天。

表1

对切除卵巢的老鼠，用等克分子剂量，一次注射（S·C·）雌三醇（E）或分别一次注射不同的3，17-二酯以后，雌激素对阴道作用的接触时间。

化合物 动情期

雌三醇（E₃） 1天

100μgs.c.

E₃-二丙酸酯8天