[其他]制备4′-表多克索红菌素的新方法

说明书

本发明是关于用新的化学方法合成4′-表多克索红菌素(化学式V)：4′-表多克索红菌素是已知的抗肿瘤化合物，它的制备方法已申请美国专利U.S.P.No.4,058,519(11.15，1977)。

此化合物由亚得里亚霉素酮与具有适宜活性的糖衍生物缩合制成。活性糖衍生物是用麻烦的多步骤方法制得。因而最终产物的产率很低。

值得注意的是，所用的糖衍生物已经制得，用作上述糖衍生物原料的天然道诺胺是在酸性介质中分解道诺红菌素的糖甙所得。这与由发酵法(U.S.4,012,284)制得的是一样的。

总之，在改进的方法中原料是道诺霉素，要得到所需的最终产物，只需经过很少的化学步骤就能完成整个糖甙的分子骨架。

用上述改进方法，可最终获得所需产品在本专利说明书的实例中将详细叙述这些改进方法。

另外必需的化学步骤的变简和变易，实际上影响总的产率。按起始原料N-三氟乙酰道诺红菌素计算产率为40％-50％，显著高于以前专利方法所得的。

本方法得到的新的中间体4′-酮-N-保护的道诺红菌素(n)是本发明的一部分。按照本发明的方法N-三氟乙酰-保护的道诺红菌素(1)转化为4′-表多克索红菌素。图示如下：

更详细地说，为了完成对道诺红菌素C-4′上羟基的氧化，必须用适当的保护基保护糖部分的氨基：我们选用三氟乙酰基作保护基。

N-保护的道诺红菌素(1)容易被活化的二甲基亚砜所氧化(K.Omura and D.SWern，Tetrahedron 1978，34，1651-1660)。

在氧化的碱化步骤中，使用分子大的碱，1，5-三氮双环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)，得到产率高的酮(II)。

在(II)的糖部分的羰基经立体选择还原能得到具有L-阿拉伯糖构型的N-保护的糖(III)，N-保护基经水解得到糖(IV)，以盐酸盐分离，然后用溴处理，得到它的14-溴衍生物。此物与甲酸钠水溶液反应促使所需的4′-表多克索红菌素(V)，以它的盐酸盐分离出来。

本方法的原料是已知的N-三氟乙酰道诺霉素(I)，它易制备。如美国专利U.S.P.3,303,124所述：在有机溶剂中用三氟醋酸酐与道诺霉素反应，然后用甲醇分解O-三氟乙酰基。

氧化化合物(I)中C-4′上的羟基是用三氟醋酸酐活化的二甲基亚砜来完成的。试剂是在已冷却到-50°到-70℃之间的无水二氯甲烷中制备。将溶解化合物(I)的无水二氯甲烷溶液加到试剂的悬浮液中，并保持在-65℃以生成二甲基烷氧基硫盐，此盐的形成可用薄层色谱法检测：原料约在30分钟内完全消失。然后将分子大的碱1，5-二氮双环(4.3.0)壬-5-烯迅速加到保持在-65℃的反应应混合物中去，当加碱完毕(I)，用醋酸中和反应混合物，并把它倾入二氯甲烷中速冷：然后用水，稀碳酸氢钠水溶液和水洗涤。

蒸发除去溶剂至干得到粗酮(II)，然后用硅胶柱色谱法纯化。

还原是在与水可互溶的有机溶剂(甲醇或二氧六环)中用NaBH₄完成，同时温度冷至-10℃，经10分钟。

在上述条件下支链上的发色团羰基的被还原减至最少，而直链易于接受氢化物离子，从而得到在C-4′上有平键羟基的相应糖。当还原反应完成后，反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水、盐酸盐、水、稀碳酸氢钠溶液和水洗涤。蒸馏除去溶剂得到粗的(III)，然后用适度的碱处理从(III)中除去N-三氟乙酰基以得到糖 的游离碱，用氯化氢甲醇溶液处理，以它的盐酸盐(IV)离析。

用溴处理(IV)得到14-溴衍生物，然后用甲酸钠水溶液水解得到4′-表多克索红菌素(V)，以它的盐酸盐分离之。

实例1

4′-酮-N-三氟乙酰道诺红菌素(II)