[发明专利]1-苄基氮杂环丁烷-3-醇的制备

说明书

本发明涉及一种生物活性化合物的中间体，1-取代氮杂环丁烷-3-醇衍生物的制备过程。

例如，从有机化学杂志37，3953（1972）已知1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇能由二苯甲基胺和3-氯-1，2-环氧丙烷在甲醇中反应来制备。然而，对一条经济上实用的合成路线来说，引入二苯甲基是很不方便的，因为这一基团的大小极大地增加了要进行反应的物质的体积而且只有当它的保护功能不再需要时才能除去。从经济上说很需要用一种体积较二苯甲基小的保护基，但是先前发表的一些尝试将3-氯-1，2-环氧丙烷与一个伯胺如苄胺反应都不能得到一定产率的所需要的环合的氮杂环丁烷产物。

申请者发现，应用一种水性反应介质，有可能从环氧卤化物和体积较小的胺，如苄胺，得到1-取代氮杂环丁烷，且产率亦好。这一过程构成了联合王国未决定专利申请8312104号的主题。在那份专利申请书中所叙述的试验说明，当用有机溶剂像乙腈、甲醇、丁醇和乙二醇作为反应介质时，不能形成氮杂环丁烷，但是应用含水反应介质时，环合成氮杂环丁烷便能实现。申请者现在意外地发现，虽然以往的工作中用有机溶剂来实现环合是失败了，但如用三乙胺来代替含水反应介质作为溶剂时，不仅能生成环合的氮杂环丁烷，并且产物的产率也能相当地增进。此外，看来三乙胺在使增进产率上有意想不到的特有性;用别的叔烷基胺不能生成任何氮杂环丁烷产物。而且，三乙胺不仅在促进环合反应上很明显是独一无二的，在商业上来讲也是十分方便的，由于它的沸点（89℃）对回流反应很方便。进一步，三乙胺能有效地除去在环合反应时产生的卤化氢，成胺卤化氢盐沉淀，而且这种沉淀还能带出在环合反应中有时生成的不必要的付产物，即任何非环合的聚合物。

按此，本发明提供了如式Ⅰ的1-取代氮杂环丁烷-3-醇衍生物的制备方法：

其中R₁代表一个芳甲基，R₂表示一个氢原子或一个烷基，芳基或芳烷基其中烷基部分含有多至8个碳原子，方法为将式Ⅱ的氨基醇，其中

Hal表示一个卤原子，在三乙胺溶液中环合。

优选的是R₁基团表示一个单芳甲基，适宜的为苄基;R₂表示一个氢原子;Hal表示一个氯原子。

氨基醇Ⅱ环合成氮杂环丁烷Ⅰ适宜在升高的温度下进行，例如从50°至150℃，最好是在反应混合液的沸点回流。还发现在含有相转移催化剂特别是含有碘离子的相转移催化剂时，环合反应能有效地加快。适宜的相转移催化剂包括四烷基铵卤化物，特别是碘化物，就像四丁基铵碘化物。催化剂的量并非关键性的;低限为通常0.1克分子%（0.1mole%即能有效地增加反应速率;高限通常是由在三乙胺反应介质中的溶液度所决定，一般为约百分之1.6克分子。

式Ⅱ的起始氨基醇可以方便地按未决申请8312104中所叙述的制备，即，将如式Ⅲ的环氧卤化物，与如式Ⅳ的伯胺反应，其中R₁，

Hal和R₂的定义如上。反应可以是将反应物在有机溶剂中混合，例如在碳氢化物溶剂像环己烷中进行，适宜的反应温度是从10℃到50℃，适宜的反应时间是从12到36小时。式Ⅱ的氨基醇用惯常的方法可从反应混合物中收得;并且如需要，可以在环合前先精制，例如用重结晶的方法。

如上所述，1-取代氮杂环丁烷-3-醇的衍生物（式Ⅰ）是有用的中间体。这样，它们可以用已知的程 序，例如，经过相应的3-氰氮杂环丁烷衍生物，转变成氮杂环丁烷-3-羧酸衍生物;它显示有植物生长调节剂的性质，特别是使植物雄性部分不结果实的性质。

由此，本发明包括将按本发明的方法制备的1-取代氮杂环丁烷-3-醇衍生物，用作制备氮杂环丁烷-3-羧酸衍生物的中间体。

本发明以下列实施例来说明。

实施例1    1-苄基氮杂环丁烷-3-醇的制备

N-苄基-3-氨基-1-氯丙-2-醇（333克）溶于三乙胺（1665毫升）中，加入四丁基铵碘化物（10克）。反应混合物搅拌回流13小时，后冷却，过滤除去氯化氢盐的沉淀，沉淀用三乙胺洗两次。合并滤液，蒸发得252克油，它从甲苯（250毫升）和己烷（150毫升）重结晶得180.8克白色结晶，熔点66-67℃，产率为66.5%（按氨基丙醇计）。

实施例2    应用1-苄基氮杂环丁烷-3-醇来制备氮杂环丁烷基-3-羧酸