[其他]从尿苷酸生产5-氟-2′-脱氧尿嘧啶核苷的方法

说明书

本发明是一种抗癌药-5-氟-2′-脱氧尿嘧啶核苷（简称FUDR）的生产方法。

FUDR经临床鉴定证明是一种低毒性抗肿瘤药物，对无法进行手术切除的晚期消化道癌，如肝癌、直肠癌、结肠癌、胃癌以及肺癌等，疗效显著，为世界各国所公认，并已载入1980年美国第20版药典（TheUnitedStatesPharmacopoeiaXX1980.323。美国第20版药典1980年第323页）。

世界上制备FUDR有多种方法。目前，我国制备FUDR的主要方法是以尿苷酸二钠盐（A）粗品为原料，经结晶纯化后，在醋酸缓冲液中脱去磷酸，制得尿嘧啶核苷（B），B-与丙酰溴反应，制得3′，5′-氧-二丙酰基-2′-溴-2′-脱氧尿嘧啶核苷（C），C用Pd-BaSO₄催化、脱溴，制得3′，5′-氧-二丙酰基-2′-脱氧尿嘧啶核苷（E），E用甲醇∶浓氨水＝2∶1（V/V）进行皂化制得FUDR（徐保中等。医药工业（6）1～4（1980）。此法的不足之处在于：一是脱磷所得的反应液中，含有大量的醋酸钠和磷酸钠等无机盐，需用离子交换树脂法纯化后，才能在乙醇中结晶得到尿嘧啶核苷（B）。这样，不但消耗大量的酸、碱、蒸馏水和离子交换树脂，而且生产周期较长，二是在氟化反应中，由于单纯使用冰醋酸作溶剂，因此反应温度只能控制在13～17℃，加上F₂∶N₂混合气体配比过浓等，使氟化反应的产率很低，一般只有35%左右，从而导致了FUDR的成本较高。三是在溴化反应中，需消耗大量自制困难的丙酰溴。同时，在反应中放出大量HBr气体，对金属设备腐蚀极为严重。因此，溴化反应只宜在玻璃容器中进行，这给扩大生产产量和安全生产均带来困难。

为了克服上述制备FUDR的不足，以达到提高产率，降低成本。本发明设计出更为合理的生产工艺路线。

本发明是一种从分子式为

的尿苷酸（Ⅰ）生产

分子式为

的5-氟-2′-脱氧尿嘧啶核苷的方法，可用如下化学反应式表示：

本发明的生产方法中的脱磷反应是将（Ⅰ）在醋酸溶液中进行脱磷反应，制得分子式为

的尿嘧啶核苷（Ⅱ）。反应物配料重量比分别是尿苷酸∶醋酸钠∶醋酸∶H₂O∶95%乙醇∶浓硫酸＝1∶0.3～0.45∶0.35～0.55∶9∶4～5∶0.25～0.5，将（Ⅰ）溶于pH2.5～5.5醋酸缓冲液中，加热至〈＆＆〉3-6小时后，减压浓缩得浆状物，加入95%乙醇和浓硫酸，过滤，滤液减压浓缩，制得尿嘧啶核苷〈＆＆〉粗品，产率为75-85%。

在本发明中将（Ⅱ）在吡啶醋酐溶液中进行乙酰化反应制得分子式为的2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷（Ⅲ），反应物配料比是（Ⅱ）∶吡啶∶醋酐＝1∶1～4∶1～4（W/W）。反应温度40°～80℃，反应1～4小时后获粗产品（Ⅲ），产率为97%。

（Ⅲ）经F₂-N₂混合气体直接氟化制得分子式为的5-氟-2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷，该反应在乙腈-醋酸混合溶剂中进行，反应物配料比（Ⅲ）∶冰醋酸∶乙腈＝1∶5～20∶10～20（W/W），在0～5℃时，反应物中直接通入混合气体，二种气体的体积比是F₂∶N₂＝1∶15～20（V/V），反应2～8小时，减压浓缩成浆状物。将此5-氟-2′，3′，5′-氧-三乙酰基尿嘧啶核苷浆状物溶于甲醇-氨水中进行皂化反应，反应物配比是每份浆状物∶甲醇∶氨水＝1∶5～10∶5～10（W/W），在30°～40℃皂化4～7小时，减压浓缩，乙醇中结晶，制得分子式为的5-氟尿嘧啶核苷（Ⅵ）粗品，产率60～70%。

本发明中将（Ⅵ）与丙酰溴化反应，制得分子式为的5-氟-3′，5′-氧-二丙酰基-2′-溴-2′-脱氧尿嘧啶核苷（Ⅴ）。先将（Ⅵ）悬浮于乙腈中，在130°～160℃加入丙酰溴进行溴化反应。配料比是（Ⅵ）∶乙腈∶丙酰溴＝1∶20～35∶1.5～2.3（W/W），反应毕减压浓缩，甲醇中结晶制得（Ⅴ）粗品，得率70～82%。

本发明的方法还包括（Ⅴ）经氢化脱溴反应制得分子式为的5-氟-3′，5′-氧-二丙酰基-2′-脱氧尿嘧啶核苷，随即在甲醇浓氨水混合液中皂化，制得产品FUDR。

本发明中的（Ⅴ）可以通过下述三种方法进行氢化脱溴反应。