[其他]化学化合物无效

专利信息
申请号: 85104233 申请日: 1985-06-03
公开(公告)号: CN85104233A 公开(公告)日: 1987-01-07
发明(设计)人: 亚历山大·威廉·奥克斯福特;布莱恩·埃文斯;迈克尔·丹尼斯·道尔;雅恩·哈洛尔德·科茨 申请(专利权)人: 格拉克索公司
主分类号: C07D209/14 分类号: C07D209/14;A61K31/40
代理公司: 中国专利代理有限公司 代理人: 李雒英,巫肖南
地址: 英国伦*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 化学 化合物
【说明书】:

本发明是叙述有关吲哚衍生物及其制备的方法,它所含药物的成分以及它在医学上的用处,特别是用在治疗偏头痛的化合物和成分。

偏头痛,疼痛的原因被认为是原发于血管,即由于颅血管过度地扩张。已知的治疗偏头痛的方法是使用具有血管收缩作用的化合物,如麦角胺。然而麦角胺是没有选择性的血管收缩剂,并且有不需要的和潜在的危险的付作用。偏头痛也可以用止痛剂进行治疗,通常用抗催吐剂合并使用,但是这些治疗方法的价值是有限的。

为此,需要有一种安全和有效的药物来治疗偏头痛,而且要求这种药物能用在预防或减轻已产生的头痛,而具有选择性的血管收缩效能的化合物能起到这个作用。

我们现在找到具有有效能和选择性的血管收缩效能的一组吲哚衍生物。

本发明提供通式(Ⅰ)的吲哚:

式中:

R1代表一个氢原子或者一个C1-3烷基;

R2代表一个氢原子或者一个C1-3烷基;

R3和R4可以同样或异样,每一个代表一个氢原子或一个甲基或乙基;

n代表2或3,

和生理上可以被接受的盐和它的溶剂化物(例如水合物)。

在公式(1)的化合物中,C1-3烷基可以为甲基,乙基,丙基或异丙基。

R2代表一个氢原子为好。

R3和R4的碳原子的总数最好不超过二,而R3和R4每一个最好代表一个甲基。

通式(Ⅰ)中的吲哚适合生理上被接受的盐,包括与有机酸或无机酸,形成的酸性加成盐,例如盐酸盐,氢溴酸盐,硫酸盐,延胡索酸盐,顺于烯二酸盐和琥珀酸盐。其它的盐在制备通式(Ⅰ)的化合物是有用的,例如,肌酸酐硫酸盐加合物和草酸盐。

认识到本项发明可扩大到其它与本发现的化合物相当的在生理上能被接受的化合物,即,在生理上接受在体内被转化为母化合物的化合物,这类相当的化合物的例子包括生理上能被接受的不稳定的N-酰基衍生物,例如N-乙酰基衍生物。

本发明的化合物(虽然对血压的作用很小)但有选择性地使被麻醉的狗的颈动脉收缩。本发明的化合物的选择性血管收缩作用在体外已被证实。

本发明的化合物在治疗颅血管扩张引起的疼痛,特别是偏头痛和串头痛是有用的。

特别是式(Ⅰ)的化合物(式中R2是代表一个氢原子)。可迅速地通过胃肠道吸收,适于口服或直肠投药。在鼠每公斤体重给药达6毫克的剂量时没有毒性或不良作用。这些化合物治疗偏头痛而出现效果所使用的剂量对血压和心率没有显著的作用,对肺也没有显著的支气管收缩作用。

因此,本发明也提供一种适用在医学上的药物成分,这种药物成分至少是由式(Ⅰ)的一个化合物、或生理上可以被接受的盐或它的溶剂化物(例如水合物)组成,而且这些化合物可以通过任何方便的途径投药。这些成分可用常规的方法配制,使用一种或几种能被接受的药物载体或赋形剂。

因此,根据本发明的化合物可以配制成为通过口腔,颊部,胃肠外或直肠投药的形式通过吸入或吹入的适当形式投药。上述化合物以口服投药为好。

上述成为可以使用常规的方式配制,例如按英国发表的第2124210专利申请书中所描述的那样。

口服药的药物成分可以采取片剂、胶囊、粉剂、溶液或悬浮液的形式,用常规的方法进行配制。

颊部投药可以采用片剂或锭剂的形式,按常规的方法进行配制。

本发明的化合物可配制或适用于胃肠外注射投药,例如通过一次注射或连续输注。

本发明的化合物也可以配制成直肠投药成分,例如制成栓剂或保留灌肠剂。

采取吸入投药时,本发明化合物可以很方便地以气溶胶喷雾形式从喷雾器中或从应用推进剂,例如二氯二氟甲烷,三氯一氟甲烷,二氯四氟甲烷,二氧化碳或其它适当的气体的增压袋中喷出。

本发明化合物用于口服,胃肠外直肠或颊部投药治疗时,成人(平均体重约70公斤)偏头痛的建议剂量是每单位剂量含有效成分0.1至100毫克。例如可一天投药一至四次。应根据病人的年龄和体重以及病情的严重程度对剂量按常规进行调整。

口服药的单位剂量所含的有效成分以2到50毫克为好。胃肠投药的单位剂量所含的有效成分以0.2到5毫克为好。

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