[发明专利]喹啉羧酸衍生物的制备方法

说明书

本发明是关于一些用途新颖的喹啉羧酸衍生物的制备方法。

本发明提供了通式为（Ⅰ）的化合物

（式中R为氢原子或甲基），及其水合物和其可入药的盐。

本发明人曾研制出诺氟氯西林（NorfLoxacin），使新的喹诺酮（quinolone）抗菌剂的研制获得成功。

已知喹诺酮（quinolone）对控制DNA局部结构的DNA促族酶起抑制作用。

对其作用方式的研究结果表明，抗菌活性与药物穿过细胞外膜孔进入菌体细胞的渗透性有关。

考虑到上述情况，本发明人认为，新型抗菌剂应满足下列要求：

（1）必须能抑制DNA促旋酶。

（2）必须有较强的渗透性，易于穿过膜孔进入菌体细胞。

（3）必须能够抗格兰氏阳性菌，特别是葡萄球菌。

（4）必须具有原有药物的对格兰氏阳性菌的抗菌活性及其它抗菌活性。

（5）必须具有抗锯杆菌（Serratia    sp）和假单胞菌属绿脓杆菌（pseudomonas    aeruginosa）的高活性。

（6）必须能有效地抗厌氧菌。

（7）必须能使人和动物口服后易于吸收，并且具有无抗代谢作用。

（8）作用于人和动物体时，必须毒性小，无副作用。

（9）产率必须较高。

本发明人合成出由通式（Ⅰ）表示的新型化合物并研究了其作用机理，这些化合物满足上述要求。其化学结构特征是在喹诺酮（quinolone）骨架的六号位上带有氟原子，八号位上带有氯原子。

在此之前，本发明人已研制出在喹诺啉（quinolone）骨架六号位上带有氟原子的诺氟氯西林（Norfloxacin）。

自从验证了诺氟氯西林（Norfloxacin）在临床治疗细菌感染的疗效后，日本和其它国家已经对喹啉羧酸（quinolonecarboxy    Lic    acid）类似物进行了广泛的研究，并在临床治疗方面取得显著进展。这类化合物被称为新型喹诺啉（quinolone）或氟代喹诺啉（fluoroquinolone）。

我们在继续研究的基础上，发现在扩大抗菌范围，提高药物活性及易于吸收性方面，八号位上取代基的作用至关重要。

我们因此而制备了在八号位上带有取代基的各种不同的化合物，并测定了它们的抗菌活性，利用定量结构活性关系（Quantitative    Structure    Activity    Relationship）等手段对结果作了分析，意外地发现当八号位上的取代基是氯原子时，活性最高。

在八号位上带氯原子的新型化合物比带氢或氟原子的类似化合物显示出更高的抗格兰氏阳性菌和厌氧菌的活性。

另外，与在原有技术化合物中对格兰氏阴性菌具有最强活性的Ciprofloxacin相比，新型化合物抗格兰氏阴性菌活性与之相当，对锯杆菌属灵杆菌和假单胞菌属绿脓杆菌（这两种菌对各种抗菌素产生抗药作用）抗菌活性更高。

另一方面，新型化合物在活体内稳定性高，在动物身上毒性低。

通式（Ⅰ）的化合物是由通式（Ⅱ）的化合物

（式中X为卤原子，R′为氢原子或低级烷基）

与通式（Ⅱ）的化合物

（式中R为氢原子或甲基）进行合成反应得到的。在室温到200℃，最好在室温到160℃下，将两种反应物置于溶剂，如水、醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、吡啶、皮考啉及类似物中加热，或者，不用溶剂，必要时，与无机或有机酸受体，如碱金属碳酸盐，或叔胺进行反应。最好每摩尔化合物（Ⅱ）与稍过量的仲胺（通式（Ⅲ））反应，加入的溶剂要能在通式（Ⅱ）的化合物（化合物（Ⅲ）的2-10倍体积量）溶解后，使混合物保持均相。

当通式（Ⅱ）中R′为低级烷基时，按常规方法皂化反应产物（羧酸酯）得到相应的羧酸。

皂化反应是将通式（Ⅳ）的化合物用碱金属氢氧化物溶液，如氢氧化钠，氢氧化钾或无机酸如盐酸，硫酸水溶液，含水醇或含水醋酸，在室温到所用溶剂的沸点温度下进行处理。

通式（Ⅱ）的初始化合物也是新物质通过下列合成路线反应得到。

此外，必要时，通式（Ⅰ）的化合物可经酸或碱处理而转变成可入药的铵盐或金属羧酸盐。酸可以是有机酸或无机酸，例如，盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸和乳酸。金属羧酸盐可以是钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银的盐。