[其他]药物注入的开环控制

说明书

本发明针对一种方法，针对应用该方法的技术，还针对一种设备，该设备可以使一种由静脉给入的药物在动脉血浆中迅速达到并维持在一个基本上恒定的浓度。在一种较为可取的方式中，本方法和设备与麻醉实践相结合，被应用于产生镇静、麻醉、止痛，或肌肉麻痹作用的药物的静脉给药方式。

到目前为止，在建立和维持由静脉给入的药物的恒定浓度以维持麻醉作用方面，存在着一个主要的问题。一般来说，人们知道，为了在动脉血浆中达到一种药物的恒定浓度，必须给入一个浓缩剂量（bolus    dose）的该药物以建立起一个初始水平，随后通过药物注入在一段时间内维持该水平。目前，实现这一基本思想所采用的方法是基于常规的药物运动学分析，其中所作出的预报是来自基于单次量给药的研究结果。

使用这种方法，首先必须从数学上描述单次量的特定药物在体内的损失。对受试者给入单次量的该药物，然后在数日内抽取血液样本，以便确定血浆中该约物的敏度的衰减。然后利用残数的数学过程，或通过非线性最小平方的回归分析，导出一对或多对指数系数，用以描述在时间为无穷大时曲线向零点的衰减（见图1）。本方法由Gibaldi，M.和Perrier，D.给出了一个详细的描述。（“药物运动学”Marcel    Dekker    Inc.纽约，1982，433和475页）。

同样，从排除曲线可以获得，通过代谢或从体内排泄的药物清除量（Cl）为：

Cl＝剂量/AUC

其中对血浆浓度/时间曲线从给入该剂量的药物后对三天的时间进行积分（AUC）。（仍见Gibaldi和perrier，321页）

一旦衰减曲线的系数和药物清除量已经确定，即有可能利用数学转换建立起一个模拟单次量该药物的分布和排除的数字模型。该模型由按其容积（即：V₁、V₂和V₃）进行描述的方框和在该方框之间药物往返运动的速率常数（即：K₁₂，K₂₁，K₁₃，K₃₁和K₁₀）所组成（见图2）。通过解毒或排泄，约物从该系统的损失由一个排除速率常数或者由药物从特定病人体内的清除量来描述。在许多教科书中都对这些方法进行了充分的叙述，特别是由Gibaldi和perrier，在45-111页。

一旦建立起该主题的这样一个数学模型，即有可能设计注入模式，以求达到一个稳定的浓度。

最早的注入方法即已经包括注射一个单次量的该药物，随后是恒定速率的注入。该注入是用于抵消由排除造成的药物损失，而该单次量则是基于在分布的起始容积中（图2中的V₁）或在分布的稳态容积中（图2中的V₁+V₂+V₃）达到希望的浓度所要求的药物量，将该单次量用于建立一个起始浓度。然而，这两种方法都忽视了药物在方框之间与时间相关的运动，并已证明对很多药物是不能令人满意的，特别是对于从循环中迅速损失的麻醉药。对于很多药醉药物，情况进一步复杂化了，因为它们具有很窄的安全范围，使之高度希望将浓度保持在操作者所要求的水平附近。

不同的方法已被给予说明，这些方法力图克服药物在组织内迅速损失的问题，以及随之产生的，非常不合需要的血液浓度的波动。某些方法包括用一个短期的负载注入（loading    infusion）代替起始的浓缩剂量，或者另一方案，对该浓缩和维持剂量附加一较小的负载注入。

然而，最为普及的注入方法是应用方框模型（图2）的系数来指导出的指数注入，该系数由以上列举的方法导出并对多名病人取其平均值。模型的参数被用作计算注入曲线的依据，假定病人的表现与该模型相符，则该曲线将保持在模型的中间方框内浓度恒定。这样的方法引起一个单或多指数的，渐近于一个恒定速率的衰减注入曲线，该恒定速率与在稳定的血浆浓度时预期的药物排除的恒定速率有关。该恒定速率（渐近线）在不同的药物间变化显著，取决于病人对药物的解毒或排泄能力。这些方法，连同浓缩量（bolus），指数衰减注入，以及维持速率注入已在理论上得到阐述，可见：Kruger-Thiemer，E.的“连续静脉注入与多方框积累”欧洲药理学杂志，第4册（1968）317-324页;Vaughan，DP和Tucker，GT的“要求达到并维持恒定血浆药物浓度的理想静脉药物输入的一段推导。利多卡因疗法的理论应用“欧洲临床药理学杂志，1976年第10册433-440页。