[其他]内酯的制造方法

说明书

本发明涉及下式（Ⅰ）所示的旋光内酯的一个新的制造方法，

式中R代表苄基。

在（+）-维生素H和其衍生物以及有关化合物的合成中，式Ⅰ的这种旋光内酯是一种已知的重要的中间体。

在本发明范围内，与式Ⅰ有关的表达式“（3aS，6aR）”应理解为在苯或氯仿中右旋的对映体。下文称为（+）-内酯。

从联邦德国专利说明书No2058248和欧洲专利No44158中，式Ⅰ的（+）-内酯的制造方法是已知的。在第一种情况下，外消旋的半酯被拆成其旋光对映体，所需要的对映体再被转变为式Ⅰ的（+）-内酯。在第二种情况下，二羧酸或相应的酸酐与特定的旋光性的胺反应，由此生成过量的（S）-酰胺酸。在羧基酯化后，可用氢硼化钠还原，然后水解得式Ⅰ的（+）-内酯。上述两种方法都有缺点，一方面，外消旋物的拆分必定伴随不合乎需要的对映体的再环化，另一方面，为了获得好的产率，同时生成的（R）-酰胺酸及其它付产物也必须再环化。况且在后一种情况下，必须使酰胺生成后仍然游离的羧基酯化，以便能够进行所需要的还原作用。

因为，需要有一种不必对不合乎需要的付产物进行再环化或者没有前述的酰胺生成的制备产率高、旋光纯度大的式Ⅱ所示的（+）-内酯的方法。现在已经可以根据本发明获得这种方法。例如，已经意外地发现，使下式Ⅱ所示的环酐与特定的手性醇反应，几乎全部地生成可以容易地通过还原作用转变为（+）-内酯的所需要的半酯，

式中R的含意如上所述。

因此，本发明的方法包括使式Ⅱ所示的环酐与一种式Ⅲ所示的手性仲醇进行反应，

式中R¹代表下式所示的基团，

式中R²表示氢、囟素、低级烷基或低级烷氧基，R³表示氢或羟基，或者若基团（b）中的R²为氢时，R³也表示低级烷基、低级烷氧基或苯基，R⁴表示可被氯或甲基、噻吩基或2-呋喃基任意取代的环烷基或苯基，R⁵表示氢或低级烷基，R⁶表示低级烷基或苯基，A表示硫或亚甲基，B表示硫、-SO₂-或亚甲基，若A表示硫，n是1，若A表示亚甲基，n是1或2，

然后用一种配位氢硼化物，还原上述反应生成的式（Ⅳ）所示的半酯

式中R⁷代表基团

R和R¹的含意如上所述。

在本发明范围内，术语“低级烷基”表示如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、戊基等具有1～5个碳原子的直链或支链烷基、术语“低级烷氧基”表示烷氧基中的烷基有上述“低级烷基”含意的基团。术语“囟素”表示氟、氯或溴。术语“环烷基”表示如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基之类具有3～7个碳原子的基团。

关于术语“配位氢硼化物”，在本发明范围内尤其应理解为那些阳离子可以是如锂、钠、钾之类的碱金属离子或如四丁基铵之类的四烷基铵离子的配位化合物。特别优先选用的是氢硼化锂。

本发明采用的式Ⅲ所示的某些手性醇是已知的化合物，某些是新化合物，可用已知方法制备。但是在这种情况下必须注意使所得到的手性醇对映体组成保持一致。式Ⅲ中较好的醇是R¹为式（d）所示基团的那些醇。

式Ⅱ的环酐与式Ⅲ的手性二级醇的反应可由已知的方法实施。反应通常在如二氧化碳、氩、氮等惰性气体存在下、并于反应条件下呈惰性的无水有机溶剂中进行。可以特别举出的溶剂有比如苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯等芳烃，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷之类的醚或如乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚等多醚，如二氯甲烷，氯仿之类的囟代烃，或者二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈，环己烯，二硫化碳等。较好的溶剂是芳烃，特别是上文提及的芳烃。

反应在催化剂存在下进行更好。考虑到的催化剂包括例如象二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十一烯、对二甲基氨基吡啶等叔胺以及象三乙基胺等含有低级烷基的三烷基胺。反应在催化剂存在下进行时，催化剂通常按化学计算量使用。此外，反应可在约-70℃至反应混合物的回流温度范围内进行。大约-50℃至室温下进行反应更好，特别是在大约-30℃至0℃下进行最好。反应压力没有很大影响。