[发明专利]苯并吡喃衍生物的制备方法

说明书

本发明是有关新的苯并吡喃类化合物、制取它们的方法及含该类化合物的组合物。

根据本发明，提供了如下化学式Ⅰ的苯并吡喃类化合物及其可作药用的衍生物：

式中R₆和R₇代表链-COCH＝O（E₁）-O-，-COCH＝C（C₆H₄COOH）-O-或C（CnHxF_（2n+1-x））＝CH-C（COOH）＝N-，

n代表从1到10中的一个整数，

x代表0或从1到2n中的一个整数，

E和E₁，可相同或不相同，各自独立地代表-COOH或5H-四唑基，假定当该链代表-COCH＝C（E₁）-O-时，E和E₁不是二者都代表-COOH基。

按照本发明，也提供了制造化学式Ⅰ的一种苯并吡喃的方法或其可作药用的衍生物的制取的方法。该方法包括：

（1）把化学式Ⅱ的化合物或其适当衍生物环化;

式中，M代表氢原子或碱金属，E、R₆和R₇的定义如上。

（2）使化学式Ⅰ的一种化合物（其中相应的E或E₁代表可水解成-COOH基的基团）水解以制取化学式Ⅰ的另一种化合物（其中E和E₁至少有一个代表-COOH），

（3）用化学式Ⅰ的一种化合物（其中相应的E或E₁代表-CN）在一种在反应条件下是惰性的溶剂中与叠氮化物反应以制取化学式Ⅰ的另一种化合物（其中E和E₁至少有一个代表5H-四唑基）。

（4）用化学式Ⅰ的一种化合物或其衍生物（其中相应链代表-C（L₁）＝CH-C（COOH）＝N-，式中L₁是一个卤原子）与化合物C_nH_xF_（2n+1-x）L₂（其中n和x的定义如前，L₂代表氯、溴或碘）反应，制取化学式Ⅰ的另一种化合物（其中R₆和R₇同时代表C（C_nH_xF_（2n+1-x））＝CH-C（COOH）＝N-）。

如有必要或需要，可把化学式Ⅰ的这种化合物转换成一种可作药用的衍生物或者反之亦然。

化学式Ⅱ的化合物，其衍生物及制取过程中所需的中间体可用例子中介绍的方法制取。

用上述制法可制得化学式Ⅰ的化合物或其衍生物。本发明范围还包括处理用该法制取的任一衍生物以释出化学式Ⅰ的游离化合物，或把一种衍生物转变为另一种衍生物。

当E或E₁的任一个代表羧基时，化学式Ⅰ化合物的可作药用的衍生物包括可作药用的盐，如碱金属盐等。还包括可用作药物的羧酸基团的酯或酰胺类。

当E或₁是一个-COOH基团时化学式Ⅰ的化合物和可作药用的盐以及它们的可作药用的酯和酰胺是有用的，因为它们对动物有药效作用：它们尤其有用，因为它们抑制由几种类型的抗体和特异性抗原在活体内的组合（如：反应素抗体与特异性抗原的组合）而引起的药理学介体的释放和（或）作用。（见英国专利说明书1，292，601号例27）。还发现这些新化合物可干扰实验动物和人体内的反射通道，尤其是与肺功能有关的反射。对人体而言，过敏受试者可先服用这些新化合物来抑制由于吸入特异性抗原而产生的主客观变化。因此，表明这些新化合物可用于治疗可逆性导气管障碍和（或）预防过量粘液的分泌。从而表明这些新化合物可治疗变应性气喘病、所谓“内源性”气喘病（可证实该病对外源性抗原不敏感）、支气管炎、咳嗽以及与普通感冒有关的鼻腔和支气管障碍。

当然，就上述用途而言，投药剂量随所用化合物、投药方式和治疗需要而变。不过，一般来说，在英国专利说明书1，292，601号例27进行的试验中，当化合物投药量从0.001到50毫克（每公斤动物体重）时，结果是满意的。

按照本发明，我们也提供了一种药物组合物，这种组合物包括化学式Ⅰ的一种化合物或它们的可作药用的盐，或当E是-COOH基时，它们的酯或酰胺（其重量少于80%为佳，少于50%则更佳）以及可在药物中应用的辅药、稀释剂或载体。

本发明可用以下实例说明，但并不受以下例子所限。下列例子均用摄氏温度。