[其他]活性化合物的储存物

说明书

本发明是关于一种以胶原为基础的可吸收活性化合物的储存物。

已建议了许多物质作为医药的活性化合物的载体，能把它们导入体内，在体内在活性化合物释放期间或释放后进行吸收，以致可以免除了随后的载体的去除，照例，这些是合成的有机聚合物，但也建议使用以胶原为基础的植入物。

在体内能被吸收的成形的化合物在德国公开说明书2，843，963中已有叙述，粉末状的变性胶原与活性化合物和粘合剂压制成形的物质在欧洲公开说明书69，260中叙述了。胶原以含有活性化合物的片状插入，适当时这种物质能卷曲成杆状。冰冻干燥的胶原溶液，用于制备这种胶原。

然而，这些制备方法中，至今还没有一种在释放这种活性化合物，载体的容受性和吸收性方面是理想的。因此，本主题是要发现一种活性化合物的储存物，尤其是用这种储存物能将氨基糖苷抗生素导入体内，并使得活性化合物能在适当长的期间以适当高的浓度释放出来，而且储存物有很好的容受性，并易于吸收。

目前已经发现发现由重建胶原纤维组成一种活性化合物的储存物，具有网状的或海棉状的结构，这些胶原的载体，一方面被身体容受并完全吸收，另一方面，结合的氨基糖苷性质的活性化合物能以减慢的方式释放，在胶原细胞间质中另外引入一种具有多阴离子特征的有生物吸收性的聚合物就能够制得该活性化合物的储存物。

因此，本发明是关于一种以胶原为基础的可吸收活性化合物的储存物，其特征是一种具有网状或海棉状结构的重建胶原，能负载氨基糖苷抗生素和一种具有多阴离子特征的，有生物吸收的聚合物。

本发明还涉及可吸收抗菌素的储存物的制备的方法，其特征为将氨基糖苷抗生素和一种具有多阴离子特征的有生物可吸收性的聚合物加到重建胶原的悬浮液中，其自然的分子结构基本上保留，其最长纤维的长度为10毫米，在加入的前后，将悬浮液的PH调节到7以下，在倒到模子后的适当时将悬浮液冰冻干燥。

由文献中已知的，由生物物质制得胶原的方法，都可以用作制备按本发明储存物的原材料，如以自然的形式产生的动物的皮或腱，最好用一种从牛的皮和腱得到的牛胶原，由于它的起源，主要由Ⅰ型胶原组成。

一种适当的原材料的制备的方法，在德国专利说明书2，730，623中已有描述。

因为要求活性化合物的载体增加形状的稳定性并具有较低的生物吸收性，最好用胶原细胞间质的多肽链，和常用的鞣剂再交联。适合于这个目的的鞣剂如甲醛、戊二醛、乙二醛和1.6-己二异氨酸酯，它们或者在水相悬浮液中和胶原反应，并适当地加入，以磷酸盐为基础的缓冲物质，或者在水-乙醇的悬浮液中进行反应，在后一个过程中最好用乙二醛作为交联剂，与戊二醛和1.6-己二异氨酸酯交联的方法条件在德国专利说明书2，730，623和2，943，520中已分别描述。

为了负载活性化合物，首先要导入载体物质，最好是以1-2%的水悬浮液的形式，加入所要求的活性物质量，然后，进行冰冻干燥。在细胞间质中活性化合物的含量能在由胶原的悬浮液中活性化合物的浓度的宽限度内进行变化。照例，按胶原的干重计算，活性化合物的含量选用1%到10%。

原则上，凡在人体或动物体内所用物的方法能影响的所有物质都能用作活性化合物。在本发明的范围内，最好的为掺入氨基糖苷抗生素，尤其是使用艮他霉素。通常，氨基糖苷抗菌素是以其易溶于水中的盐的形式，例如，硫酸盐进行处理。负载有如：硫酸艮他霉素的胶原细胞间质，导入体内后释放活性物质相对迅速。虽然，这样产生的抗菌素浓度很高，而储存物在短期内就消耗。然而，希望在长的处置期内，例如，处置受伤的软组织的感染，维持有效浓度。

氨基糖苷抗生素的微溶性的衍生物已知的有，例如，磷酸橙皮碱，硫酸月桂酯，pamoate，或者从德国公开说明书3，206，725中已知的类黄酮，（flavonoid）磷酸盐。胶原细胞间质载有这些微溶的衍生物导致释放的显著减慢，因此用这种类型的储存物是十分有利的。