[发明专利]吡啶衍生物的制备方法

说明书

本发明叙述一些有用之吡啶衍生物，如一些抗溃疡药剂的制备方法。

虽然根据已公布的美国专利第4，255，431号（日本未经审查之公开专利第141783/79号）和美国专利4，472，409号（日本未经审查之公开专利第135881/83号）等，已经知道这些吡啶衍生物具有抗溃疡的活性。

然而，这些已知的化合物有一种抑制酸分泌的作用，它们的胃粘膜保护作用不足，很难成为令人满意之抗溃疡剂。除此之外，这些化合物在物理化学性质方面之不稳定和易于分解，都成为它们的缺点。

可以认为，胃肠溃疡是因侵蚀因素，例如盐酸、胃蛋白酶和防御因素，例如分泌的粘液和粘膜之血流之间之不平衡而引起的。所以需要一种药物，既有抑制胃酸分泌的作用，又有增强胃粘膜保护的作用。

本发明的目的是为了制造一种不但对抑制胃酸的分泌、同时对保护胃粘膜以及抗溃疡都有优良作用之抗溃疡剂。业已发现，某种型式之吡啶衍生物符合上述之意图，由此而完成本发明。

本发明叙述：

（1）具有化学式（Ⅰ）之吡啶衍生物

此处，R¹为氢、甲氧基或三氟甲基，R²和R³分别为H或甲基，R⁴是C_2-5氟化烷基，n表示0或1，或者是它们的药理学上合格的盐类;

（2）具有式（Ⅰ）化合物或其药理学上合格的盐的制备方法，包括使下列式（Ⅱ）的化合物与式（Ⅲ）化合物反应，

此处之R¹同上述定义，

此处之R²、R³和R⁴同上述定义，X¹和X²其中之一为SH，另一个为一种离去基团，必要时，要将反应生成物进行氧化。

在上述之化学式中，以R⁴表示的C_2-5氟化烷基例如有2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基。

上述化学式中之X¹和X²离去基团举例如下：卤素，优选为氯、溴或碘，或者是活泼的经酯化的羟基，例如芳基磺酰氧（以苯磺酰氧或甲苯磺酰氧基为例），或者C_1-4烷基磺酰氧（以甲磺酰氧例），或有机磷酰氧（以二苯磷酰氧、二苄基磷酰氧或二C_1-4烷基磷酰氧（例如二甲磷酰氧）等为例）。

R¹可以位于第4或第5位，而最好是位于第5位。

本发明所研究的一种衍生物（Ⅰ）（n＝0）之硫化物可以由化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）反应制得。在碱存在的情况下，反应很容易发生。此碱例如碱金属之氢化物，如氢化钠和氢化钾;碱金属，如金属钠;烷醇钠，如甲醇钠和乙醇钠;碱金属碳酸盐，如碳酸钾和碳酸钠;以及有机胺，如三乙胺。反应所用之溶剂例如醇类（如甲醇和乙醇）及二甲基甲酰胺。此反应所用的碱量通常要比其当量稍过量，但也可以大量过量。明确地讲，所需的碱量约为1-10当量，最好是约1-4当量。反应温度范围通常约为0℃至所用溶剂的沸点之间，最好是约20℃至80℃之间。反应的时间范围约为0.2至24小时，最好是0.5至2小时。

亚硫酰基衍生物（Ⅰ）（n＝1）也是本发明所研究的化合物，可以由化合物（Ⅰ）（n＝0）氧化而制得，此处所用的氧化剂例如过酸，如间氯过苯甲酸、过乙酸、三氟过乙酸和过马来酸或者是亚溴酸钠、次氯酸钠、过氧化氢。反应所用的溶剂例如卤代烃（如三氯甲烷和二氯甲烷）;醚类（如四氢呋喃和二噁烷）;酰胺（如二甲基甲酰胺）;醇（如甲醇、乙醇、丙醇和叔丁醇）或水，这些溶剂可以单独或混合使用。氧化剂的优选使用量为接近于化合物（Ⅰ）（n＝0）之当量，或者是稍微过量一些。明确地讲，大约是1-3当量，最好是1-1.5当量。反应温度范围是从用冰冷却的温度至约为所用的溶剂之沸点之间，通常是从冰冷却温度至室温，而最好是在约0℃-10℃之间。反应所需之时间，通常约为0.1-14小时，最好是约0.1-4小时。

通过上述反应所生成的化合物（Ⅰ），可以用普通的再结晶法和色谱法来离析和提纯。