[其他]咪唑并[1，5-α]嘧啶衍生物的制备方法

说明书

本发明是关于一种新的咪唑并〔1.5-a〕嘧啶衍生物的制备方法。此外，本发明也涉及制备一种新的咪唑并〔1，5-a〕嘧啶衍生物的具有抗真菌性的盐的方法。

本发明是关于咪唑并〔1，5-a〕嘧啶系列的新化合物的人造合成方法。还涉及这些化合物的盐，诸如盐酸化物、硫酸盐、乙酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐的制备。

本发明的新化合物，其通式（Ⅰ）为：

这里，R₁是卤素原子，R₂是氢原子或卤素原子，X是硫原子，亚硫酰基团，硫酰基团或氧原子，m和n各自任意为0或1，A是可以被取代的苯基团，环烷基团或可以被取代的芳族杂环团（除非m是0和A是一个可以被取代的苯基团或环烷基团，R₂不是氢原子）。

现已发现这些化合物具有宝贵的药物性能。例如，他们能产生抗真菌效果并可作为医疗性质使用。

最近，由于经常使用广谱抗菌素、甾类激素和免抑制剂等导致真菌疾病不断增长。目前，治疗真菌疾病的药物可以说几乎是多烯大环内脂和咪唑衍生物。人们期望发展更有效的抗真菌来治疗真菌疾病。所以我们为了发展含有实用放射性，尤其含特强抗真菌放射性的化合物进行了认真的研究。结果发现了新的咪唑并〔1，5-a〕吡啶衍生物，与已知的抗真菌剂相比，它具有不同的结构和高效能的抵抗各种生物体。

本发明的化合物及其盐是任何文献都未曾说明的新化合物。这化合物不仅可以作为药物用于人体，也可以用于动物、鱼和果壳及各类食品的防腐剂。

通式（Ⅰ）表示的与化合物相适应的盐可能衍生自盐酸、硫酸等无机盐或衍生自乙酸、酒石酸、甲黄酸等有机酸。

这些新化合物可以用下述方法制备。

通式（Ⅱ）表示的酰氨基甲基吡啶化合物用缩合剂转化为通式（Ⅲ）的咪唑并〔1，5-a〕吡啶化合物。其中缩合剂为亚磷的卤化物或磷酰基卤化物，例如三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、磷酰氯和亚硫酰二氯，

通式（Ⅲ）里，A，X，m，n和R₁的含义与上面相同而R是卤素原子。

若需要，通式（Ⅲ）表示的化合物可用N-溴丁二酰亚胺、N-氯丁二酰亚胺等卤化剂处理，使它转化为式（Ⅳ）表示的化合物。式（Ⅲ）或（Ⅳ）含的硫代基团可以惯用方法使之变为亚硫酰基或硫酰。

上面讨论的属通式（Ⅱ）的化合物N-酰氨基甲基吡啶，在反应中其原材料也是新的化合物并可用下述方法制备。

制备这些化合物的方法包括（a）甘氨酸乙酯盐酸化物与各种酰基氯起反应产生含N-酯酰的甘氨酸乙酯衍生物;（b）用二酰胺处理含N-酯酰衍生物产生所需要的产物。这些反应可以概括为下列系统：

这里，A，X，m和n的定义与上面相同，而R₃是较低级烷基团。

中间化合物的制备：

参考例1    2-〔N-（2-噻吩甲酰）氨甲基〕-4，6-二羟基吡啶的制备

（ⅰ）N-（2-噻吩甲酰）甘氨酸乙酯

于22克甘氨酸乙酯盐酸物和86克碳酸钾溶于600毫升水形成的溶液中加入苯（600毫升）和乙醚（400毫升）的混合物，并于室温下搅拌。

在30分钟的搅拌期间加入2-噻吩甲酰（25克）的苯（100毫升）溶液，然后混合物在室温下搅拌2小时。将有机相分离，经无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩至产生无色晶体，在乙醇中再结晶获得熔点为82-83℃的目的产物23克。

（ⅱ）2-〔N-（2-噻吩甲酰）氨甲基〕4，6-二羟基吡啶

于120毫升乙醇中含钠1.4克的溶液中加入丙二酰胺3.8克，在搅拌下于60℃时加热。并在加入8克N-（2-噻吩甲酰）甘氨酸乙酯后，将混合物回流加热6小时。将混合物浓缩至渣产生，再用水稀释。含水混合物以乙酸中和至晶状物的降沉，以过滤法收集并在二甲基甲酰胺（DMF）中再结晶获得熔点为270-275℃（分解的）的目的产物。

对C₁₀H₉N₃O₃S进行分析计算，得出其中各元素所占百分率为：47.80（47.83）%C，3.61（3.67）%H，16.72（16.96）%N