[发明专利]制备1，6-二氮杂萘衍生物的方法

说明书

本发明涉及新的1，6-二氮杂萘衍生物及含有该类衍生物的药物组合物的制备方法。

本发明的新的1，6-二氮杂萘衍生物是具有通式（Ⅰ）的一类化合物及其药理学上可接受的盐，通式（Ⅰ）为：

（Ⅰ）

式中，R¹是未取代的或取代的芳环或杂芳环;R²是含有多至四个碳原子的直链或支链的烷基，或苄基;R³是氢原子、含多至四个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基羰基;R⁴是含多至四个碳原子的直链或支链的烷基;R⁵是羧基，或含有多至17个碳原子并且还任意含有氧、硫或氮原子的直链、支链或环状的烷氧基羰基。

芳环或杂芳环R¹优先选用被低极性或非极性取代基取代一次或两次的或未经取代的苯基、噻吩基、吡啶基或者2，1，3-苯并噁二唑基。

优先选用具有下列取代基的通式（Ⅰ）的1，6-二氮杂萘衍生物，其中R¹是未被取代的或被下列取代基单取代或双取代的苯基，这些取代基是囟素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、低级烯化二氧基（例如亚甲二氧基）、低级烷氨基（特别是二甲氨基或二乙氨基）、甲硫基或三氟甲基，或R¹是噻吩基、吡啶基或2，1，3-苯并噁二唑基;R³优先选用氢原子、含有多至4个碳原子的烷基、或含有多至5个碳原子的烷氧基羰基;R⁴优先选用含有多至3个碳原子的烷基，特别是甲基或乙基;R⁵优先选用羧基或含有多至17个碳原子的烷氧基羰基。还可以是能含有其他杂原子的配合基或大体积基团，如氧、硫或氮原子。有代表性的基团的实例包括胺类，例如低级N-苄基-N-烷氨基烷基，N，N-二烷氨基烷基，或低级烷基硫代烷基或烷氧基烷基。

特别优选的通式（Ⅰ）的1，6-二氮杂萘衍生物具有下列取代基：R¹是优先在2位或3位被卤素、氰基、硝基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基任意取代的苯基，或是优先在2，3位或在2，6位被相同或不同的卤原子取代的苯基，或是未取代的噻吩基;R²是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或苄基;R³是氢原子，优先选用甲基，也可选用乙基、异丙基或通式（Ⅱ）的烷氧基羰基;

其中R⁶是甲基、乙基、丙基或异丙基，特别是乙基;R⁴是甲基或乙基;R⁵是羧基或通式（Ⅲ）的烷氧基羰基：

其中R⁷是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基，或是通式（Ⅳ）的烷氧基烷基或通式（Ⅴ）的烷基硫代烷基;或是通式（Ⅵ）的氨基烷基，

（Ⅵ）

其中R⁸是含有多至3个碳原子的烷基，R⁹和R¹⁰可以相同或不同，其为氢原子、含有多至4个碳原子的直链烷基或支链烷基，或苄基，或共同形成低级亚烷基，n等于2或3。

本发明还提供了制备通式（Ⅰ）的1，6-二氮杂萘衍生物的方法，其中按照公知的方法将通式（Ⅶ）的1，6-二氮杂萘酮衍生物烷基化，通式（Ⅶ）为：

（Ⅶ）

其中R¹、R³和R⁴含意同上，R⁵′是通式（Ⅲ）的烷氧基羰基。

R⁵为羧基的通式（Ⅰ）化合物，优先用R⁵是苄氧基羰基的通式（Ⅰ）化合物，按照公知的方法通过氢化裂解制备。