[其他]抗组织胺热熔融液配方的制备方法无效

专利信息
申请号: 85106652 申请日: 1985-09-04
公开(公告)号: CN85106652A 公开(公告)日: 1987-03-25
发明(设计)人: 怀丁顿·罗格 申请(专利权)人: 默里尔多药物公司
主分类号: A61K31/445 分类号: A61K31/445;A61K9/52
代理公司: 中国国际贸易促进委员会专利代理部 代理人: 穆德俊,唐跃
地址: 美国俄*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 组织胺 熔融 配方 制备 方法
【说明书】:

特非那定(Terfenadine)的化学名为α-(对-叔丁基苯基)-4-(α-羟基-α-苯基苄基)-1-哌啶丁醇。是已知的抗组织胺药和抗过敏药。该化合物及其性质在美国专利(U.S.Patent)3,878,217中已有详细叙述,市场上可以购到该化合物的片剂。

人们非常希望能得到一个既能用于硬明胶胶囊又能用于软明胶胶囊的特非那定配方。不仅一些病人喜欢服用胶囊剂,而且胶囊剂通常还可使服用药物的浓度较高,加入的赋形剂较少。此外,胶囊剂无味、服用方便,胶囊剂配方没有片剂配方中通常需用的各种附加剂(如润滑剂、粘结剂、分散剂、包衣和调味剂)。

硬明胶胶囊和软明胶胶囊可用液体、半液体、糊状物或固体配方装填。大约50年前研究旋转压模工艺制备软明胶胶囊,基本上液体或半液体配方选择软明胶胶囊,而干燥或颗粒状固体配方选用硬明胶胶囊。

但是,硬明胶胶囊装填液体易渗漏。在硬明胶胶囊的盖和底之间总会有小的空隙,该空隙使粘滞度低的或表面张力小的药物通过毛细作用而渗漏。为了避免渗漏和保护胶囊的内容物,可以用湿润胶囊盖和底搭接部分的方法使硬胶囊盖和底牢牢封闭。另一方面,为了防止渗漏,还可以用镶边或通过加热熔融边缘的方法使胶囊封死。

近来,在热熔融液或糊状物配方的使用方面又重新引起了注意。在加热的同时,将配方装填在胶囊底内。冷却时,配方固化,成为稳定的,不会渗漏的固体装填物。另外,还可应用在室温条件下具有触变性质的配方。在切力条件下(Shear    conditions)具有触变性质的配方,性能就象液体一样具有流动性。在该状态下,液体可以方便地装填胶囊,然而,在静置状态下这些配方在胶囊内很快变成半固体或象胶一样的物质,从而避免了渗漏。

现在,我已经发现了新的特非那定热熔融液的配方,该配方既适用于硬明胶胶囊又适用于软明胶胶囊。当加热时,这些配方具有流动性,因此容易以液体形式装填入胶囊。然而,在冷却时,胶囊内这些配方又成为十分稳定并且不会渗漏的固体。此外,这些配方容易制备,能以大量的方式储存,并且这些配方为特非那定提供了独特的,到目前为止还没有的缓释特点。

本发明是关于特非那定热熔融液配方的制备方法,以及将特非那定用于制造适用于装胶囊的药物热熔融液配方的方法。该配方可用于热熔融液装填硬胶囊和软胶囊。特别是本发明的配方由8~28份重量的特非那定或其药学上可以接受的盐、0~5份重量的石蜡和68~92份重量的聚乙二醇所组成。尤其是本发明的配方还关于特非那定的单位剂量,每单位剂量含特非那定或其药学上可以接受的盐60~180毫克、石蜡0~33毫克和聚乙二醇450~610毫克。

按照本发明,发明人提供了一些适用于装填硬胶囊(由盖和底两个部分组成)或装填软胶囊的特非那定热熔融液的配方。术语“热熔融液”是指具有热软化性质的配方,该性质使配方在提高温度的情况下熔融,具有液体流动性,而特非那定不会发生热降解或分解。在温度低于60℃冷却时,本发明的配方又能迅速凝结为固体,除非再次重新加热到60℃以上,否则配方仍保持为固体状态。

通常,本发明配方包括三个不同的成分:特非那定或其药学上可以接受的盐,疏水性物质(如石蜡)和亲水性物质(如聚乙二醇)。为了使本发明热熔融液的配方具有合适的热软化和热固性质,同时还能使特非那定具有所希望的缓释特点,所应用的疏水性和亲水性成分的选择,用量以及比例是非常关键的。

术语“药学上可以接受的盐”包括特非那定及其旋光异构体与适当的无机酸、有机酸形成的盐,它们都无毒,并且在药理学上对人类是可以接受的。例如,适当的无机酸:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸。适当的有机酸:羧酸类,如醋酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸;芳香酸类,如苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸;磺酸类,如甲磺酸、乙磺酸和β-羟乙磺酸。应用于本发明配方中特非那定碱基量的范围,按重量计约为配方总量的8~28份,或者每单位剂量约为60~180毫克。最好特非那定按重量计为15~20份,或者每单位剂量为100~140毫克。显然,如果应用盐,那么必须考虑各个盐部分的分子量。

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