[其他]2-羟基喹啉羧酸衍生物的制备方法

说明书

本发明是关于制备一种新颖的、有价值的、通式（Ⅰ）的2-羟基喹啉羧酸衍生物方法，

其中R¹是氢原子或低级烷基基团，R²是氢原子或甲基，Y是氯或氟原子，2-羟基喹啉羧酸衍生物经过一定的制备过程所形成的水合物和药学上适的盐可作为一种抗菌剂使用。

本发明者发现，本发明中新颖的化合物与以前所知的2-羟基喹啉羧酸衍生物比较，显示了更好的活性，以及体内外对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌更广泛的抗菌谱。口服时，该化合物吸收充分，动物对经口服或非肠道给药耐受性良好。本品小剂量具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的活性，因而对治疗人，动物及植物的感染性疾病很有价值。

通式（Ⅰ）的化合物系由通式（Ⅱ）的化合物和通式（Ⅲ）的化合

其中X是囟素原子，R¹和Y与通式（Ⅰ）中所定义的R¹和Y相同。

在通式（Ⅲ）的化合物中R²与通式（Ⅰ）中所定义的R²相同。反应系通过加热溶于-溶剂中的上述两种反应剂完成。可供选择的溶剂有：水、酒精、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚矾、六甲基磷酸三酰胺、吡啶、甲基吡啶和其它同类的物质，也可不使用溶剂。反应容器内的温度为200℃，但以60-160℃为宜，最好是60-120℃。反应时间为1-数小时。反应时，在每摩尔通式（Ⅰ）的化合物中加入稍微过量的，即2-5摩尔的通式Ⅲ的仲胺以及反应溶剂。在这样的反应混合物中，通式（Ⅱ）的化合物（其体积约为通式（Ⅲ）化合物体积的2-20倍）溶解后，仍可保持其化学性质。

如通式（Ⅱ）中的R¹为低级烷基基团，其反应产物（羧酸酯）可用通常的方法皂化为相应的羧酸。

如需要可通过酸、碱处理使通式（Ⅰ）的化合物进一步转化为药学上适用的哌嗪衍生物盐，或羧酸金属盐。所用的酸可以是无机酸，也可以是有机酸。例如：盐酸、醯酸、甲磺酸、磷酸、醋酸、乳酸。羧酸的金属盐可以是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐、铈盐、铬盐、钴盐、铜盐、铁盐、锌盐和银盐。

通式（Ⅰ）的化合物所形成的水合物和盐，可制成便于使用的各种药物制剂形式。例如：适于口服、非胃肠给药、肠道或局部用药的片剂、胶囊、粉剂、软膏、栓剂、注射液或眼药水，以供临床使用。

下面进一步举例说明本化合物。

例1

1-环丙基-6，8-二氟-1.4-二氢-7-（3-甲基-1-哌嗪）-4-氧化喹啉-3-乙酸盐。

将0.39克二甲基哌嗪加入到5毫升二甲基亚砜中并将其加热到80℃，然后加入0.3克1-环丙基-6、7、8-三氟-1.4-二氢-4-氧化喹啉-3-乙酸盐，将此反应混合物于80-90℃搅拌3小时，冷却后将反应混合物倒进50毫升的冰水中，用氯仿揭取了3次，每次加入氯仿50毫升，再用稀释的盐酸对氯仿层提取5次，每次加盐酸50毫升。然后在酸提取物中加入氯仿，再用氢氧化钠水溶液对其进行碱化处理，使pH为10-11。要尽可能快地分离出有机溶液层，并用水洗，然后将其放在无水硫酸钠上进行干燥浓缩。

将浓缩后的物质放入乙醋酸-n-己烷中进行重结晶，便得到所需的化合物，重量为0.29克。熔点155-157℃。

对于C₂₀H₂₃F₂N₃O₃的百分含量的分析计算值（基础值）：

C、61.37（61.21）;H.5.92（5.95）;N.10.74（10.69）。

例2

1-环丙基-6.8-二氟-1.4-二氢-7-（3-甲基-1-哌嗪）-4-氧化喹啉-3-羧酸。

将0.19克的1-环丙基-6.8-二氟-1.4-二氢-7-（3-甲基-1-呱嗪）-4-氧化喹啉-3-乙酸盐加入到9毫升1，当量氢氧化钠水溶液中，将反应混合物于100℃搅拌50分钟，冷却后，用醋酸中和，使混合物的pH为7，经过干燥剂浓缩后，在浓缩物中加入2毫升水并放入冰箱内过夜。次日将混合物进行过滤，收集混合物中的沉淀物，然后放入甲醇中进行重结晶，得到所需的化合物25毫克，熔点227-228℃。

对于C₁₈H₁₉F₂N₃O₃，1/2HO的百分含量的分析。计算值（基础值）：

C：58.06（58.22）;H.5.41（5.13）;N.11.28（11.30）。