[发明专利]烷基亚磺酰氨基苯基烷基胺的制备方法

说明书

本发明是关于制备一类新型具有抗心律失常性能的亚磺酰氨基衍生物的方法。

美国专利第4，289，787号叙述了可用做抗心律失常药剂并能有效的延长心肌组织动作期限的苯基烷基季胺盐类。这类化合物之一是4-氯-N，N-二乙基-N-庚基苯基丁基胺的磷酸盐，对它已进行了深入的生物评价，并通常称之为氯非铵（Clofilium）。这个化合物的效果总结刊登在亚历山大·司克利亚拜因（AlexanderScriabine）编辑的新药年鉴，心血管药物（NewDrugsAnnual，CardiovascularDrugs）卷2，103中（Raven出版社，纽约1984）。

氯非铵和结构上与氯非铵相似的季胺盐类已证明是很有效的抗心律失常药剂，但它们的临床应用却受到限制。部分原因是由于这类药剂的口服生物利用率不理想。现在认为口服生物利用率较低的原因是这类分子中季胺部分有荷电特性。

美国专利第4，289，787号提出的季胺类化合物通常比由其衍生的仲胺和叔胺是更有效的抗心律失常剂。已报导过，仲胺及叔胺的一个独特的基团比氯非铵有异常好的抗心律失常活性。见美国专利第4，336，269。该专利权利要求指明这类化合物的独特基团是苯基烷基胺，而苯基在对位上应有一个硝基取代基团。

对硝基苯基烷基胺是非常有效的抗心律失常剂，能够延长心肌组织的动作期限，但现在已经知道这类硝基化合物在动物系统中（用未麻醉过的狗做过实验）会很快发生代谢变化，使药效显著降低。代谢的产物之一可能是相应的氨基取代的苯基烷基胺，已知它对心律失常无任何疗效。

我们发现了一种苯基烷基胺是有效的抗心律失常剂，并有好的口服生物利用率。它与以前叙述的药剂不同之处是不会迅速失活。本发明的目的是提供一类新的苯基烷基胺类，可用于临床治疗再入性（re-enfrant）心律失常。

本发明提供新的化学化合物，即烷基亚磺酰氨基取代的苯基烷基胺。本发明特别提出结构式如下的一种化合物：

在上式中：

R是C₁-C₆烷基;

R¹是氢，甲基或乙基;

R²是氢或C₁-C₃烷基;

R³是氢或C₁-C₈烷基;

R⁴是C₁-C₁₀烷基;

n是2，3，4或5;

以及该化合物可做药用的酸加成盐类。

本发明也提出了含有上述结构式化合物的药剂配方和可供药用的载体，稀释剂或赋形剂。

本发明的进一步实例是治疗哺乳动物心律失常的方法，包括向患心律失常或认为会发展成心律失常的哺乳动物给以含上述结构式化合物的药剂。

在上述结构式中，C₁-C₆烷基代表一个直链或支链含1-6个碳原子的烷基。典型的C₁-C₆烷基有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异戊基，正己基和异己基。

C₁-C₃代表甲基，乙基，丙基和异丙基。

C₁-C₈代表直链和支链的烷基如：甲基，乙基，异丙基，正己基，1，1-二甲基乙基，1，2-二甲基戊基和正辛基。

C₁-C₁₀代表甲基，乙基，正戊基，异己基，2-乙基庚基，正庚基，3-甲基庚基，1，2-二甲基庚基，1，2-二甲基辛基，1，1-二甲基庚基，正壬基，正癸基和有关的烷基。

在一个较好的实例中，R是甲基，n是3，R¹是氢或甲基，R²是氢，R³是C₂-C₄烷基，R⁴是C₂-C₁₀烷基，R³理想的是乙基或丁基和R⁴最好是庚基。亚磺酰胺最好是在苯环的第4位置上。