[其他]用作抗炎剂的取代肉桂基-2，3-二氢苯并呋喃和类似物的制造方法

说明书

本发明的技术背景。本发明涉及一种作为有效的抗炎剂和有效的局部抗炎剂的新型的取代肉桂基-2，3-二氢苯并呋喃和类似物。业已发现一些肉桂基酚具有抗菌的活性。例如这些肉桂基酚已在专利号为3，745，222;3，775，540;3，777，037;3，865，748;3，936，393;3，951，820;和4，105.698美国专利所公开的。但是，这些专利並没有公开本发明的新型化合物，尤其是那些关系到取代肉桂基-2，3-二氢苯并呋喃或它的类似物的化合物，也没有公开这些化合物的局部抗炎活性。

我们已经发现该新型化合物在生物体外在腹膜的巨噬细胞试验和多形核的白细胞试验是有效的。此外我们也已发现这些化合物作为抗炎剂在体内在局部的老鼠耳朵试验和紫外线红斑试验中也是有效的。同时，这些化合物在体内趋向于被纯化，因此能避免明显的全身反应。

最新的研究证实巨噬胞细在慢性炎性疾病例如类风湿关节炎的发展和进行中起着作用。在炎症疾病的进行期间，一般总是伴随着巨噬细胞和淋巴细胞的出现和/或存在，尤其是巨噬细胞和多形核的白细胞的出现和/或存在，已经了解巨噬细胞可以分泌各种产物对炎症刺激产生反应。例如：

（1）中性蛋白酶破坏性的肽键裂开酶，已证明这种酶直接参与风湿病样软骨的破坏作用;和

（2）前列腺素（PG）（例如，鼠腹膜巨噬细胞产生的E₂和I₂）和其它从环氧合酶和酯氧合酶途径得到的花生四烯酸衍生物。

这些花生四烯酸氧合作用产物已被认为是各种炎症疾病的关键介体。通过酶抑制作用阻断这些途径已被研究作为有效的治疗。例如，已知道非甾族的抗炎疾药物（NSAID）（如阿斯匹林，消炎痛和二氟苯水扬酸）是环加氧酶的抑制剂，它能抑制花生四烯酸通过环加氧酶被氧化为前列腺素和凝血恶烷。

最近已观察到一些白细胞三烯是造成关系到直接的过敏性反应的疾病（如人的气喘病，过敏性疾病和皮肤病）的主要原因。此外，据信某些白细胞三烯和它的衍生物在引起炎症上起重要作用。（B、Samuelsson，Science，220，568（1983）;D、Bailey    etal，ann、Rpts、Med、Chem，17，203（1982））。

眼内压过高的疾病（对正常功能来说眼内压过高）会导致视力功能不可逆的丧失。例如，青光眼若不治疗的话会引起视觉的过度紧张，炎症，甚至于失明。

要成为一种用于治疗眼内炎症（如青光眼或其它眼病引起的炎症）有效的可接受的局部药剂，这种药剂不仅要能渗入眼的组织以达到眼内的那些有效部位，而且还必须没有诸如刺激、过敏性反应等副作用，这些副作用可能妨碍长期服用。

因此，这些能抑制介体的形成或释放，或能抑制巨噬细胞或多形核白细胞的功能的药剂在治疗下列各种炎症疾病可能是有效的药剂，这些疾病有痛疼，发热，类风湿关节炎，骨性关节炎，支气管炎，炎性肠疾病，气喘病，过敏性反应，皮肤病，心血管疾病，青光眼，气肿，急性呼吸窘迫综合症，脊椎炎，狼疮，痛风，牛皮癣，和其它的前列腺素和/或白细胞三烯介导的疾病。

有关局部鼠耳试验方面，以前已经确定传统的非甾族抗炎剂像消炎痛和甾族的抗炎性剂如地塞米松在这一试验中是有效的。

关于紫外线红斑试验，过去证明紫外线红斑疾病一部分是由于在前列腺素合作酶（即环氧合酶）的作用下从花生四烯酸氧化衍生的前列腺素局部释放的结果，因此能抑制红斑的药剂一般被认为是有效的局部抗炎剂。

更进一步地说，无明显系统活性的抗炎剂在某种意义上是一种优点，即它们不会造成有害的副作用，例如这些有害的副作用经常使非甾族的抗炎剂的使用者出现胃肠溃疡和出血，由此本发明的一个目的是提供一种新型的取代肉桂基-2，3-二氢苯并呋喃衍生物和类似物作为环氧合酶和脂氧合酶的两用的酶抑制剂。特别适用作为局部的抗炎剂。这种抗炎剂对治疗包括皮肤炎性疾病和瘙痒如晒斑，红斑，湿症，接触性皮炎，过敏性皮炎，青光眼引起的眼炎症和牛皮癣是有效的。该药剂对局部使用防止牙周病也有效。

本发明的另一目的是提供一种制备该新型化合物的适当的方法。

本发明的进一步目的是提供一种含有有效数量的有效化合物的药学上可接受的组分，可用于治疗各种皮肤炎性病。

最后，本发明的最终目的是发展一种治疗皮肤炎症的方法，即是让需要治疗的哺乳动物服用治疗上有效量的新型化合物或药物学上可接受的组分的治疗方法。

本发明的详细叙述。

A、本发明的范围：

本发明关系到化学式（Ⅰ）的新型化合物和对应的化学式（Ⅱ）的开键类似物