[其他]改进的抗炎药物配方的制备方法

说明书

本申请是共同未决的美国申请（系统号659，752，申请日期1984年10月11日）的延续部分。

本发明是关于改进的抗炎药物配方和应用非甾族抗炎药〔（如消炎痛或奥昔康（Oxicam）如吡罗昔康（Piroxicam）、舒多昔康（Sudoxicam）、泰乐昔康（tenoxicam）、伊索昔康（isoxicam）;这里或本文别处应用的未注册名称来自药名辞典（USAN和USP Dictionaryof Drug Names，1961～1981，Griffiths等编辑，U.S.Pharmacopeial Conven-tion Inc.出版，1984）〕与组胺-H²拮抗剂复方治疗炎症的方法，组胺-H²拮抗剂是从一组2-胍基-4-（4-咪唑基）噻唑、2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑、2-（N-苄基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑、2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基-噻唑和2-胍基-4-〔2-（己氨基）-4-咪唑基〕-噻唑中挑选的。

对胃肠的刺激性，是非甾族抗炎药常有的副作用，仅程度不同，有时甚至形成溃疡（已知的非甾族抗炎药的基本总结见Goldenleng美国专利4，447，443）。在许多病例中，由于需要应用非甾族抗炎药物治疗的个体对这种刺激性或溃疡很敏感，所以他们就不能享用这些抗炎药。所述抗炎药和H₂-拮抗剂（它们是抗胃酸分泌剂，并具有细胞保护作用）的复方提供了所希望的抗炎药物治疗，而能防止或改善上述的胃肠刺激性和溃疡。此外，在某些病例中，用该复方药物治疗类风湿关节炎，可以提高治疗的效果。

为此，以前曾用其它的组胺-H₂拮抗剂（抑制胃液分泌）如雷尼替丁（ranitidine）、西咪替丁（cimetidine）和1-甲基-5-〔〔3-〔3-（1-哌啶子基甲基）苯氧基〕-丙氨基〕-1H-1，2，4-三唑-3-甲醇与消炎痛、吡罗昔康以及其它的抗炎药并用。参见U.K.专利申请2，105，193和2，105，558和Lovelace，美国专利4，230，717近来，组氨酸脱羧酶抑制剂-α-氟甲基组氨酸（Kollonitsch等，美国专利4，325，961）被认为与非甾族抗炎药物具有协同抗炎作用，特别和消炎痛并用时协同作用更为显著（Goldenberg，U.S.Patent 4，447，443）。没有讨论该复方产生溃疡（Wlcerogenicity）的问题。

单独应用2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑治疗类风湿关节炎是Larson：美国专利申请（系统号659，750，申请日期1984，10，11）的内容，和本申请前一部分的内容是一致的。应用改进的、具有抗炎作用的吡罗昔康盐类和2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）-噻唑是Lombardino：美国专利申请（系统号659，733，申请日期1984，10，11）的主题。

在本发明中应用的抗炎药都是已知的。例如在默克索引（The    Merch    index）第十版（1983年）就有关于消炎痛（No.4852）、伊索昔康（No.5085）、吡罗昔康（No.7378）和泰乐昔康（No.8980）的记载。美国专利3，591，584;3，787，324;3，822，258;3，892，740;和4，434，164揭示了奥昔康类化合物的制备方法以及用作抗炎药物的情况。

本发明的组胺-H₂拮抗剂也是已知的（见美国专利4，435，396和4，374，843），2-（N-苄基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和2-（N-戊基-N′-胍基）-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑是共同未决的美国申请（Reiter，系统号605，510，申请日期1984，4，30）的主题，其题目为“抗溃疡药物-2-（N-取代胍基）-4-杂芳基噻唑”。下文详述上述的N-苄基的N-戊基胍基化合物的制备方法和用作抗溃疡药物和/或用作抗胃液分泌药物的情况。下文还详述制备2-胍基-4-（2-甲基-4-咪唑基）噻唑和它的某些盐的改进方法，但它没有申请权项。