[其他]注射用青蒿酯的制备方法

说明书

本发明属抗疟药注射用青蒿酯的制备。

自本世纪六十年代以来疟原虫对现用氯喹等抗疟药产生了抗药性，控制疟疾流行日益困难，研究新型能治疗抗氯喹恶性疟的新药成为世界抗疟药研究的主要任务。

七十年代初，我国中医研究院中药研究所等单位协作研究从菊科植物黄花蒿（Artemisia    annua    L.）中提取到抗疟有效成份青蒿素（Artemisinine）搞清化学结构，然后进行大量药理研究，说明它具有抗疟效果好、吸收快、分布广、排泄快、无积蓄等特点，后经大量临床证实疗效可靠，但存在一定复发率，引起国内外重视。随后有关单位协作组又发现多种衍生物如还原青蒿素（Dihydro-Artemisinine），蒿甲醚（Artemether），青蒿酯（Artesunate）等衍生物比青蒿素疗效更高，蒿甲醚易溶于油，青蒿酯钠盐易溶于水，做成注射剂更能发挥速效的优点，有利于抢救恶性疟发作。桂林制药厂等单位自1977年制成青蒿酯并经药理、毒理及临床试验后于1980年在桂林由广西区科委、化工局、卫生局主持通过鉴定一致认为青蒿酯钠注射剂应用方便、见效迅速、毒付作用低。

1982年我国成立青蒿素科研指导委员会与世界卫生组织疟疾化疗组协作开发，选择青蒿酯钠注射剂作为优先开发项目，因为在致畸试验中发现青蒿素类药物有吸收胎，静脉注射作为抢救药易被接受，故优先考虑。

现有的青蒿酯钠注射液是利用氢氧化钠溶液中和青蒿酯而成，存在严重质量问题，因为（1）青蒿酯在硷性溶液中易水解，当用氢氧化钠中和时总有局部偏硷的可能，会引起产品水解，导致水溶液澄明度不好。（2）中和成钠盐，不能分离得结晶而成为混和物，存在不少杂质。（3）水溶液冷冻干燥品极易受潮。在灌封时需要一定时间，由于每支安瓿开口时间不同吸湿不同而含水份不同，结果水解速度不同，稳定性很差很不一致，同一批号放置几个月后，有的安瓿加水溶解即不澄明，不能使用，因而无法投产。

为此，我们着手研究解决该产品稳定性，且同时保持疗效及使用方便，并要能符合一定的质量标准。

本发明为利用青蒿酯游离酸微晶化，用时加硷化剂为溶媒溶解而成注射液。

由于青蒿酯为疏水性化合物一般结晶大小在150μ以上，加硷化剂振摇5分钟以上部分溶解且溶解很慢，难以实用。为此，必须使之微晶化，但微晶过细过滤困难，且表面积增大，稳定性不好经微晶粒度与溶解速度关系的研究，我们认为微晶粒度应在10-125μ间，在重结晶过程需加一定量的表面活性剂，否则少量结晶粘结成块溶解度小，不经分离会带来注射液澄明度问题，结晶时的溶液浓度，稀释液量，溶液温度及搅拌速度等因素都会影响结晶的粒度，都要加以控制，硷化剂以5%NaHCO₃为宜。如此制成的注射用青蒿酯无菌分装，经37℃保温加速三个月含量无明显下降，澄明度良好，室温使用期可达二年。

目前，国外报导的抗疟新药中最有前途的为甲氟喹正在临床试验，对抗氯喹疟原虫株有杀灭作用，但易产生抗药性且成本较青蒿酯高得多。

实例一

取青蒿酯原料1公斤加95%乙醇8倍量，搅拌溶解，无菌过滤，滤液加入近20℃的等量无菌蒸馏水中，搅匀，再将此液倾入72升蒸馏水中，边加边搅，待溶液变清放置半小时，过100自筛再经垂熔漏斗过滤，结晶用蒸馏水洗一次，抽干，真空干燥至干，一般得率90%。

实例二

取青蒿酯原料1公斤加7倍量95%乙醇，搅拌使溶，再加入10%聚氧乙烯（40）硬脂酸酯的95%醇溶液1升，混匀，无菌过滤，滤液加入无菌蒸馏水5升混匀，再将此液倾入67升25℃的无菌蒸馏水中，开搅拌器，加完待溶液变清，放置半小时，经垂熔漏斗过滤，抽干，再用约10倍量蒸馏水洗涤多次，抽干，真空干燥至干，一般得率94%。

实例三

取青蒿酯原料1公斤加95%乙醇7倍量，搅拌溶解，再加入10%吐温80的95%。溶液1升，混匀，无菌过滤，滤液加入无菌蒸馏水5升，混匀，再将此液倾入67升25℃的无菌蒸馏水中，开搅拌器，加完后待溶液变清，放置半小时，经垂熔漏斗过滤，抽干，再用约10倍量蒸馏水洗涤多次，抽干，真空干燥至干，一般得率94%。