[其他]化合物制备方法

说明书

本發明有關雜環衍生物，含有該等衍生物之藥用組合物制备方法及治疗脑部组织胺媒介病情的用途。

組織胺係一種哺乳動物内生之生理活性化合物，經由與某些稱之為受體之部位交互作用而發揮其效用。一類型受體稱之為組織胺H₁-受體（Ash and Schild，Brit.J.Pharmac.Chemother.27 427（1966）），組織胺經由此等受體媒介之作用，由通常稱為“抗組織胺”（組織胺H₁-拮抗劑）之藥物所阻斷，常見之例有mepyramine。第二類組織胺受體稱之為H₂-受體（Black et al.Nature 1972，236，385），此等受體不被mepyramine所阻斷，但被burimamide所阻斷。可阻斷此等組織胺H₂-受體之化合物稱之為H₂-拮抗劑。

組織胺H₂-拮抗劑可以用於治療經由H₂-受體媒介之生物效應所引起之病情，例如作為胃酸分泌抑制劑以治療經由組織胺H₂-受體媒介之發炎，及作為心臓血管系統作用劑，例如，經由組織胺H₂受體媒介之組織胺對血管及心臓之作用抑制劑。

Cimetidine係組織胺H₂拮抗劑之例。已顯示Cimetidine可用於治療十二指腸、胃、再發性及口腔潰瘍，與回流食道炎，並用於處理患有上胃腸道出血高度危險之病人。

除上摘組織胺生物效應外，組織胺影響腦部神經節及血管功能。因此，已驗證在各種包括人類腦部存在有組織胺，組織胺合成酶-組胺酸脱羧酶及組織胺分解代謝酶-N-甲基轉移酶。組織胺局限在神經節，腦巨細胞及血管。復次，在腦中及在大腦血管床出現組織胺H₂受體，在藥理學中於各種動物已獲得驗證。現有組織胺H₂受體拮抗劑並非極其親脂性，不可穿過血腦障壁至顯著程度，因此無法作用在中樞H₂受體。另外，如此可能限制其用在處理若干經由H₂受體媒介之周邊病情，而非胃酸分泌。

本發明提供具有組織胺H₂受體拮抗劑活性並具有相當高親脂性之化合物;特定言之，有能力穿過血腦障壁，並拮抗組織胺對腦部組織胺H₂受體之作用;因此此等化合物可用於腦部經由組織胺H₂受體媒介之臨床病情。因為其有能力穿過組織，故用於處理如下非胃酸分泌之周邊病情時，較習知組織胺H₂受體拮抗劑具有更大功效：此等病情係經由組織胺H₂受體媒介者，見於眼、皮膚或腸如皮膚發炎、燒傷、眼發炎、眼壓升高及發炎性腸疾病。

腦部之一種此等臨床病情為血管性頭痛，特别為偏頭痛及串結性頭痛。血管性頭痛係因主要腦動脈及其覆於腦表之支脈擴張所致。於活體外及於現場已驗證組織胺可經由刺激組織胺H₂受體而擴張此等動脈（參見，例如Edvinsson et al.，J.Pharmac.Exp.Ther.225 168-175（1983））。於臨床病情中，涉及組織胺，其受體位在血腦障壁之腦側。不可穿過腦之組織胺H₂受體拮抗劑如Cimetidine在全身性給藥後不會拮抗此種局部施給組織胺之作用;而可穿過腦之組織胺H₂受體拮抗劑則會。已經對貓使用現場軟膜動脈技術而證實。經由可穿過腦之組織胺H₂受體拮抗劑阻斷此種組織胺受體，預期在對抗血管性頭痛方面有價值。

另一種於腦部組織胺相關之病情為癲癎。已知抗痙攣劑如phenytoin鈉可對小鼠拮抗經由最大電撃（MES），leptazol（次戊基四唑）注射或箭毒素注射所誘發之實驗性痙攣;若干本發明可穿透腦之組織胺H₂受體拮抗劑在此等試驗中亦有活性，代表可用於適用抗痙攣劑之臨床病情作治療用途。抗痙攣劑療法常倂用各種藥物進行。因此與其他抗痙攣劑藥物合倂療法，預期亦有價值。

胺基雜環衍生物由讓與美國家庭產品公司之美國專利4，447，611中已知，其式為：