[其他]新晶型苯并噻嗪二氧化物盐的制备方法无效

专利信息
申请号: 85108245 申请日: 1985-11-14
公开(公告)号: CN85108245A 公开(公告)日: 1986-09-03
发明(设计)人: 罗菠特·李·罗伯逊 申请(专利权)人: 美国辉瑞有限公司
主分类号: C07D417/12 分类号: C07D417/12;A61K31/535;//;27908;21372)
代理公司: 中国专利代理有限公司 代理人: 李雒英,巫肖南
地址: 美国纽约州*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 新晶型苯 二氧化物 制备 方法
【说明书】:

本发明是关于N-取代的2-甲基-4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物胺盐一种新的和有用的形式。尤其是涉及N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物单乙醇胺盐的一种新晶型,鉴于它同时具有的独特的物理性质、化学性质、生物学性质,所以在治疗学上具有特殊价值。

在过去,为了获得新的和更好的抗炎剂曾做过各种各样的尝试。这些尝试主要包括各种甾族化合物如:皮质甾类,或酸性的非甾族物质如苯基保泰松、消炎痛等,也包括被称为piroxicam的新制剂的合成和试验。后一物质属于美国专利第3,591,584号中所描述和要求的4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物抗炎剂一类,特别是N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物。在美国专利第4,434,164号中特别地描述和要求了N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物(piroxicam乙醇胺)单乙醇胺盐,因为这是一个晶状的、不吸湿的,具有高水溶性的速溶固体,所以在治疗痛苦的(例如,由类风湿关节炎引起的)炎症情况下作为一种非甾族治疗药剂形式具有特殊价值。然而通过对仍需改进的抗炎剂的继续研究,明确需要具有更高程度化学稳定性的治风湿药剂。例如,在上述美国专利4,434,164号中曾记录有单乙醇胺盐产物形成降解产物,在贮温30℃时总计达每年0.3~0.6%。该降解产物在下文中被称为“暂时的杂质”(“the    transient    impurity”)因为当它溶于水或甲醇时分解。

如本发明所述,现在发现了N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物的单乙醇胺盐(下文中称为多晶型物Ⅰ)的一种新晶状多晶型物。由于在下文中将提到的显而易见的原因,它作为非甾族药剂对于减轻痛苦的(如由类风湿关节炎引起的)炎症非常有效。这个新晶状的多晶型物在约178-181℃熔化并分解,具有以2θ度表示的如下的特征性X射线粉末衍射图谱:在10.6°、12.1°、13.0°、17.4°、17.6°、18.1°、19.3°、20.4°、21.1°、21.9°、26.4°、28.7°、29.0°、30.4°、31.9°和32.5°;并通过溴化钾压片的红外吸收光谱表示其进一步特征,它有下面以波数(cm-1)表示的特征吸收谱带:1620,1595,1570,1530,1510,1435,1400,1315,1300,1287,1250,1235,1180,1165,1150,1112,1090,1060,1010,990,975,930,870,800,770,775,735,660,650,620,565,540,510,455,400和365。本发明的新晶状多晶型物(即多晶型物Ⅰ)比已经公开的美国专利4,434,164号所描述的其它形式药剂(多晶型物Ⅱ)有一个决定性的优点,即本质上更加稳定。因而在处理、贮藏和配方等过程中也具有重要的优点。除此之外,还具有早期形式的药剂表现出的其它优点。因此,用N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物的单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ,作为非甾族治疗剂用于医治痛苦的(如由类风湿关节炎引起的)炎症是有非常特殊的价值的。它最适合于各种各样药物剂量形式使用。包括那些被设计成口服、局部的、直肠的、非直肠的给药形式。

图Ⅰ是用溴化钾压片做的N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ的红外吸收光谱。

图Ⅱ是用溴化钾压片做的N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅱ的红外吸收光谱。

图Ⅲ是N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ的特性X射线粉末衍射图谱(powder    diffractogram)。

图Ⅳ是N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1,1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅱ的特性X射线粉末衍射图谱(powder    diffractogram)。

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