[其他]新晶型苯并噻嗪二氧化物盐的制备方法

说明书

本发明是关于N-取代的2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物胺盐一种新的和有用的形式。尤其是涉及N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的一种新晶型，鉴于它同时具有的独特的物理性质、化学性质、生物学性质，所以在治疗学上具有特殊价值。

在过去，为了获得新的和更好的抗炎剂曾做过各种各样的尝试。这些尝试主要包括各种甾族化合物如：皮质甾类，或酸性的非甾族物质如苯基保泰松、消炎痛等，也包括被称为piroxicam的新制剂的合成和试验。后一物质属于美国专利第3，591，584号中所描述和要求的4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物抗炎剂一类，特别是N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物。在美国专利第4，434，164号中特别地描述和要求了N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物（piroxicam乙醇胺）单乙醇胺盐，因为这是一个晶状的、不吸湿的，具有高水溶性的速溶固体，所以在治疗痛苦的（例如，由类风湿关节炎引起的）炎症情况下作为一种非甾族治疗药剂形式具有特殊价值。然而通过对仍需改进的抗炎剂的继续研究，明确需要具有更高程度化学稳定性的治风湿药剂。例如，在上述美国专利4，434，164号中曾记录有单乙醇胺盐产物形成降解产物，在贮温30℃时总计达每年0.3～0.6%。该降解产物在下文中被称为“暂时的杂质”（“the    transient    impurity”）因为当它溶于水或甲醇时分解。

如本发明所述，现在发现了N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐（下文中称为多晶型物Ⅰ）的一种新晶状多晶型物。由于在下文中将提到的显而易见的原因，它作为非甾族药剂对于减轻痛苦的（如由类风湿关节炎引起的）炎症非常有效。这个新晶状的多晶型物在约178-181℃熔化并分解，具有以2θ度表示的如下的特征性X射线粉末衍射图谱：在10.6°、12.1°、13.0°、17.4°、17.6°、18.1°、19.3°、20.4°、21.1°、21.9°、26.4°、28.7°、29.0°、30.4°、31.9°和32.5°;并通过溴化钾压片的红外吸收光谱表示其进一步特征，它有下面以波数（cm^-1）表示的特征吸收谱带：1620，1595，1570，1530，1510，1435，1400，1315，1300，1287，1250，1235，1180，1165，1150，1112，1090，1060，1010，990，975，930，870，800，770，775，735，660，650，620，565，540，510，455，400和365。本发明的新晶状多晶型物（即多晶型物Ⅰ）比已经公开的美国专利4，434，164号所描述的其它形式药剂（多晶型物Ⅱ）有一个决定性的优点，即本质上更加稳定。因而在处理、贮藏和配方等过程中也具有重要的优点。除此之外，还具有早期形式的药剂表现出的其它优点。因此，用N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物的单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ，作为非甾族治疗剂用于医治痛苦的（如由类风湿关节炎引起的）炎症是有非常特殊的价值的。它最适合于各种各样药物剂量形式使用。包括那些被设计成口服、局部的、直肠的、非直肠的给药形式。

图Ⅰ是用溴化钾压片做的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ的红外吸收光谱。

图Ⅱ是用溴化钾压片做的N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅱ的红外吸收光谱。

图Ⅲ是N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅰ的特性X射线粉末衍射图谱（powder    diffractogram）。

图Ⅳ是N-（2-吡啶基）-2-甲基-4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧基酰胺1，1-二氧化物单乙醇胺盐的多晶型物Ⅱ的特性X射线粉末衍射图谱（powder    diffractogram）。