[其他]1-(2-四氢呋喃基)-5-氟尿嘧啶的制备方法

说明书

本发明提供一个简单而廉价地在商业上生产高纯度的1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的方法。1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶是一个已知的产品，它可用作抗肿瘤和抗病毒剂，虽然制备1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶有多种方法，但这些方法在廉价而简单地进行商业化的生产方面存在一些问题。1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的化学结构基本上由两部分组成，一部分是5-氟尿嘧啶，另一部分是四氢呋喃基，许多研究的目标是用商业上能接受的方法，将这两部分联在一起。

以前知道的方法是使用5-氟尿嘧啶的汞盐（英国专利B.P.1168391），2，4-双（三烷基甲硅烷基）-5-氟尿嘧啶〔例如可参考日本公开专利（以下简称为）JPALO53-135989〕，或2，4-双-（三烷基甲锡烷基）-5-氟尿嘧啶（例如，JPALO53-137973）作为提供5-氟尿嘧啶部分的反应物。因为这些方法需要使用比较昂贵的试剂从5-氟尿嘧啶开始作为反应物来制备5-氟尿嘧啶部分，所以这些方法无论是从经济观点还是从它们所需要的制备阶段来说都是不希望的。特别是当应用5-氟尿嘧啶的汞盐的方法时，由于对人类有毒性和环境污染问题更不希望使用。因此，具有商业生产所希望的优点的制备方法需要提供容易利用的5-氟尿嘧啶作为反应物并能与提供的四氢呋喃部分反应物反应。

作为提供四氢呋喃部分的反应物，使用2-氯四氢呋喃〔B.R.1168391，日本专利出版物（以下简称为JPP）49-10510），日本公开专利JPALO-51-8282，JPP53-12518等可作为例子〕，2-烷氧基四氢呋喃（例如JPALO49-127981和JPALO52-118479），2-酰氧基四氢呋喃（JPALO′S    50-50383和53-7688）的方法是已知的。但是，这些化合物，化学稳定性低，特别是2-氯四氢呋喃是很不稳定的化合物，反应必须在低温-60℃--10℃进行，操作不便，使其在商业上不受欢迎。另一方面，因为2-烷氧基四氢呋喃和2-酰氧基四氢呋喃一般是从2-氯四氢呋喃或2，3-二氢呋喃制备，2-氯四氢呋喃本身也是从2，3-二氢呋喃制备，在这些制备方法中，2-烷氧基-或2-酰氧基-四氢呋喃不能说在商业上更可取，因为它们需要的反应步骤太多。

JPALO 53-119881报导的制备方法，使用四氢呋喃在硫酰氯（SO₂Cl₂-译者注）存在下作为提供四氢呋喃基部分的反应物与5-氟尿嘧啶反应。但此制备方法很难适应作为商业上的方法，这是由于用此法制备1-（2-四氢呋喃基）-5-氟尿嘧啶的产率低，并且需要使用具有强烈毒性的硫酰氯以及在反应中逸出具有腐蚀性的氯化氢气体。

问题和障碍已如前述，可以说，对于用5-氟尿嘧啶和四氢呋喃基部分作为开始的原料，宁可是使用5-氟尿嘧啶本身和2，3-二氢呋喃，因为这两者是可以使用的且化学上也稳定。而且，这两个开始原料之间的反应，可以预料能进行下面的两个分子结合在一起的反应：