[发明专利]2位上具有取代基的维生素D3衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及具有钙控作用并有诱导肿瘤细胞分化能力的新型维生素D₃衍生物及其制备方法。该衍生物既可用作抗肿瘤药剂，又可用作治疗钙代谢障碍引起的疾病如骨质疏松症和骨软化症的药物。更具体地说，本发明涉及2β位上具有取代基的维生素D₃衍生物。

现有技术所熟知的许多维生素D₃化合物一般被划分为天然存在的维生素D₃代谢物（如25-羟基维生素D₃，1α，25-二羟基维生素D₃和1α，24，25-三羟基维生素D₃）和它们的合成相似物（如1α-羟基维生素D，1α-24-二羟基维生素D₃，和各种氟化维生素D₃化合物）。在这些已知的维生素D₃化合物中，天然存在的1α，25-二羟基维生素D₃和一种合成的相似物（其维生素D₃的第17个碳原子上的侧链被氟化，如24，24-二氟-1α，25二羟基维生素D₃）具有很强的钙控作用，并且适用于治疗各种骨骼病症。

在研究各种维生素D₃衍生物的同时，本发明人发现某些在2位上尤其是在2β-位上具有取代基的维生素D₃衍生物在体内的钙控作用能力与1α，25-二羟基维生素D₃相近，在2β位上具有取代基的1α-羟基维生素D₃维生物可用下列化

式中R为羟基，氨基或OR′基团，（这里的R′为低级烷基，它可被羟基、卤素原子、氰基、低级烷氧基、氨基或酰氨基所取代，也可不被它们所取代）R₂为氢原子或羟基。

式（Ⅰ）中用R′表示的低级烷基的具体例子是具体1～7个碳原子的支链或直链烷基，而且这些烷基可以在所要求的位置上被羟基、卤素（如溴或氟）、氰基具有1～3个碳原子的低级烷氧基、氨基或酰氨基所取代。

（Ⅰ）式表示一种新型的1α-羟基维生素D₃化合物，它可由下列步骤合成而得：

1）一种1，5，7-胆甾三稀-3β-醇和4-苯基-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮的环化加成物系按照未审查公开日本专利申请第84555/1975号和84560/1975号由胆甾醇或25-羟基胆甾醇制备而得。

2）将此环化加成物转化成具有如下化学式的1α、2α-环氧化物（化合物1）：

（Ⅰ）

式中R₂为氢原子或羟基;Ph为苯基;

3）此环氧化物（化合物1），在有酸性催化剂如对甲苯磺酸存在的情况下，在惰性溶剂中与化学式为R′OH的聚醇之类的亲核试剂相作用（式中R′与前面的说明相同）以获得具有下面化学式（Ⅱ）的化合物：

（Ⅱ）

式中R′，R₂和Ph分别与前面的说明相同;

4）用化合物（Ⅱ）按照未审查公开日本专利申请第84555/1975号所示方法，此方法包括消除三唑啉-3，5-二酮环，辐照和异构化，就可制得具有化学式（Ⅰ）的化合物。

通过用水代替醇作亲核试剂与环氧化物（化合物1）反应，可获得在2-位上具有羟基的化合物（Ⅱ）。如果用叠氮化钠作亲核试剂，可获得在2-位上具有叠氮基的化合物（Ⅱ）。这些化合物经步骤（4）获得化学式（Ⅰ）的化合物，其中R′分别为羟基和氨基。在消除1，2，4-三唑啉的同时，通过采用氢化铝锂使化合物（Ⅱ）还原就可将化合物（Ⅱ）2-位上的叠氮基转化为氨基。

化合物（Ⅰ）的药理作用

通过下列实验可以看出本发明的化合物具有钙控作用和诱导肿瘤细胞分化的能力。

（A）钙控作用

ⅰ）在白炽灯照射下，用第11号饲料和去离子水喂养一些45～50克重的刚断奶的Sprague Dawley小雄鼠达3个星期，本发明的化合物（如实施例4所制备），和一种对照物1α，25-二羟基维生素D₃（1α，25-（OH）₂D₃），分别溶于乙醇，然后注入小鼠静脉。此后对小鼠停止喂食24小时，并从每只小鼠心脏中抽取血样，从每份血样中分离出血浆，采用OCPC法测定其中的钙和无机磷的含量。OCPC法曾在Am.J.Clin.Path.45，290（1966）和Biochem.J.65.709（1957）中有所描述，其结果如表1所示。