[其他]喹诺酮羧酸衍生物的制备方法及其用途

说明书

本发明是关于具有抗菌作用的某些新的、有用的喹诺酮羧酸衍生物、它们的制备方法和含有它们的组合物。

本发明提出具有式（Ⅰ）的化合物，它们的水合物以及药学上可以接受的盐，

式中R、R¹和R²各自独立地代表氢原子或低级烷基，Y为氢原子或卤原子。

自从1963年提出应用萘啶酮酸治疗革兰氏阴性细菌尿道感染以来，在进一步研究喹诺酮羧酸类似物方面进行了大量的工作。

因此，近来出现了一些化合物〔如氟哌酸（norfloxacin）〕，不仅能抗革兰氏阴性细菌，而且也能抗革兰氏阳性细菌，它们具有十分显著的抗菌作用。但是，这些化合物抗革兰氏阳性细菌的活性比抗革兰氏阴性细菌的活性要低。

近来，已经研究出具有较强的抗革兰氏阳性细菌的化合物，但是这些化合物与已有化合物〔如氟哌酸（norfloxacin）〕和环丙氟哌酸（ciprofloxacin）〕相比，抗革兰氏阴性细菌的活性较弱。

由于研究的结果，本发明人现已意外地发现，以式（Ⅰ）表示的新的喹诺酮羧酸衍生物抗革兰氏阳性细菌具有令人激动的结果，而且抗革兰氏阴性细菌的作用也不低于已有的类似物，因此，在体外和体内抗革兰氏阴性和抗革兰氏阳性细菌的活性方面，新的喹诺酮羧酸衍生物优于目前商业上出售的药物和试验的药物。

尤其是本发明的8-氯和8-溴化合物，由于它们对需氧菌和厌氧菌都具有较强的活性和广谱的作用，因此它们是有价值的人用药物和兽用药物。

本发明的化合物一方面具有上述强的抗菌作用，另一方面对哺乳类动物细胞的毒性又是很低的。

当给动物口服本发明的化合物时，化合物能很好地被吸收并分布在动物组织中。

本发明的化合物在低剂量时对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都是有效的，因此，本发明的化合物是治疗受细菌感染的人、动物和植物疾病的有效药物。

式（Ⅰ）化合物可通过使式（Ⅱ）化合物

式中X为卤原子，R和Y的定义同上。

与式（Ⅲ）化合物反应而制得，

式中R¹和R²的定义同上。

最好在溶剂〔如水、醇类、乙腈、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲基吡啶等〕中，将反应物（Ⅱ）和（Ⅲ）加热进行反应，或者不用溶剂，将（Ⅲ）和（Ⅱ）加热进行反应。如需要，可用酸性接受体，如无机或有机的酸性接受体（碱金属碳酸盐，如碳酸钾或叔胺，如三乙胺、二氮杂双环碱），将反应物（Ⅱ）和（Ⅲ）于室温至200℃，优先选用室温至160℃，最好在室温至120℃加热1至数小时进行该反应。要求第二胺（式Ⅲ）稍微过量〔每摩尔化合物（Ⅱ）过量1～5摩尔化合物（Ⅲ）〕，要求应用的溶剂在溶解式（Ⅱ）化合物〔每份重量式（Ⅲ）化合物，要用2～10份重量的式（Ⅱ）化合物〕之后，混合物仍保持均匀。

式（Ⅱ）中R为低级烷基时，可按通法，将反应产物（羧酸酯）水解为相应的羧酸。

水解是用碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾）溶液或无机酸（如盐酸、硫酸的水溶液，稀醇溶液或适当溶剂）来处理式（Ⅰ）化合物（R为低级烷基）。

此外，如果需要，通过用酸或碱处理，可以将式（Ⅰ）化合物转变成药学上可以接受的盐。所用的酸、可为有机酸或无机酸、如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、醋酸、草酸和乳酸。碱式盐可为钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银盐。

式（Ⅰ）化合物，它们的水合物及其盐可以制成方便的剂型作为药物应用，其剂型可为片剂、胶囊剂、粉剂、软膏、栓剂、注射剂或滴眼剂，这些制剂形式可适用于口服、肠胃外方式给药、肠内给药或局部给药。

以下实例将进一步叙述本发明，并不是限制本发明。

实例1.    7-（3-氨甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-6.8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐。

将0.3克1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯、0.15克1，8-二氮杂双环（5，4，0）-7-十一碳稀（DBU）和0.14克3-氨甲基吡咯烷在5毫升乙腈中的混合物搅拌并加热回流3.5小时。冷却后，混合物倒入50毫升冰水中，并用50毫升氯仿萃取三次。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩得到7-（3-氨甲基-1-吡咯烷基）-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯残余物。