[发明专利]生产稳定的尼可地尔制剂的方法

说明书

本发明涉及生产稳定的药用化合物尼可地尔N-（2-羟乙基）-尼克酰胺硝酸酯制剂的方法。更具体地说，本发明涉及生产含有细糖粉和/或细粉状有机酸作为赋形剂的稳定的尼可地尔制剂的方法。

药物的稳定性取决于诸如温度、湿度、光照和氧等诸因素。为生产稳定的药物制剂，迄今已提出很多现成的方案。

用本发明生产的稳定的尼可地尔（Nicorandil）具有扩张冠状动脉和抑制冠状动脉收缩的作用，因而可用来治疗各种心绞痛又很少影响心血管循环和心脏功能。（见日本特许公报No17463/1983和日本特许公开No.9323/1978）。

然而，尼可地尔制剂在制造片剂的压片过程不稳定，随着压片时间增加而活性降低。防止这个问题的通常方法是用硬脂醇或其它涂料涂包尼可地尔晶体。日本特许公开No.145659/1982）。

干燥状态下相当稳定的尼可地尔制剂在潮湿条件下不稳定。因此它们在生产和贮存时都必须小心避免与潮湿接触，例如，包装在充分防潮然而非常贵的包装材料中。

本发明旨在研究出一种生产对压片时压力和潮湿都具稳定性的尼可地尔制剂的方法。发明人发现采用粉细的糖作为赋形剂，既可明显增加尼可地尔制剂抗压片压力的稳定性，又能某种程度上增加它对湿度的稳定性。发明人还发现加某些有机酸作赋形剂可观地改善其对潮湿的稳定性，甚至压成片剂后仍对潮湿稳定。还发现加一种由细糖粉和某些有机酸组合物作赋形剂即明显增加对压片压力的稳定性也明显增加对潮湿的稳定性。本发明即基于这个发现而完成的。

图1表示的是例10中制备的逐步释放尼可地尔的多层片剂（-·-）对照例普通片剂（-o-）及例11制备的逐步释放尼可地尔的片剂（-o-）的溶解曲线。

图2表示的是例10制备的逐步释放尼可地尔的多层片剂（-·-），和在对照例的普通片剂（-o-）在猎犬血浆中尼可地尔水平变化的曲线。

本发明中可用作赋形剂的糖有甘露糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖和其它任何经常用在食品和医药中的糖。这些糖要粉碎的很细。当颗粒大小不超过10μm时能得到最佳效果。气流粉碎机（jet    mill）可用作磨碎糖的机器。用适当方法使糖成粒，例如，湿成粒法，然后与活性成份混合。加糖量根据制成片剂中活性成份的量及压片压力而适当地调整。只要加糖量在通常用作药物赋形剂的用量范围内，它即可起到稳定剂的作用。根据本发明生产的片剂可含有适当量的粉碎剂，粘合剂和润滑剂。

显示特别好稳定效果的有机酸是二元酸，诸如：富马酸、草酸、水杨酸、酒石酸和戊二酸。含有尼可地尔和一种诸如赋形剂、粉碎剂、润滑剂、着色剂或粘合剂等药学载体的组合物与至少以下有机酸的一种混合：富马酸、草酸、水杨酸、酒石酸和戊二酸。所得混合物用通常方法加工成诸如片剂、胶囊、丸剂或栓剂等所需服用形式。所加有机酸的比例随制剂中活性成份量及制造方法而变。加入有机酸量不小于制剂总量0.1%则可以达到稳定效果。

可以通过加细糖粉和一种或多种上述有机酸作为赋形剂生产对压片压力和潮湿非常稳定的尼可地尔制剂。

下述例子为进一步说明本发明的目的，但不构成对本发明的限制。

例1：

1份N-（2-羟乙基）尼克酰胺硝酸酯（尼可地尔）与9份用湿法由气流粉碎机制备的甘露糖颗粒约（3μm大小），紧密混合，将混合物静止压片（直径10毫米重300毫克）。自动硬度试验（用okada    seiko    K.K测定），其硬度为10Kg。另一组片剂是用同样方法用未经充分粉碎的甘露糖的组分压制的。将两组片剂贮存在加速条件下（50℃的干燥器中）。结果示在表1，其中数字表示片剂中尼可地尔残留量（以起始量的百分数表示）。

表1

加速时间（天数）    4    7    10    14

本发明的样品    98.8    96.5    93.7    88.3

对照    96.7    88.3    80.2    65.0

例1：每片片剂中的配方

尼可地尔    10毫克

乳糖    89.5毫克

硬脂酸钙    0.5毫克

总计    100.0毫克

将268.5克乳糖用气流粉碎机（Fs-4型，Seishin    Kigko    K.K制造）磨成平均5μm的颗粒，将其放入研钵，与水揉合，过35目的筛子，在50℃干燥3小时，再过35目的筛子筛选一次制成乳糖粒料。将30克尼可地尔，268.5克乳糖粒料和1.5克硬脂酸钙在聚乙烯袋中混合。