[其他]氧杂环丁-2-酮类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及通式为（Ⅰ）的氧杂环丁-2-酮类化合物（Oxetanones）的新的制备方法，

其中X是十一烷基或2Z，5Z-十一碳二烯基，C₆是正己基，Y是异丁基而Z是甲酰基，或者Y是氨甲酰甲基而Z是乙酰基。

通式（Ⅰ）中Y是异丁基而Z是甲酰基的化合物是新化合物。这些新化合物具有药用价值。尤其是它们可抑制胰脂酶，因此，可以用于某些疾病的防治，特别是肥胖，高脂血，动脉粥样硬化和动脉硬化。

本发明的方法包括：

a）以通式为（Ⅲ）的醇酯化通式为（Ⅱ）的酸

其中X，C₆，Y和Z与上述含义相同，

或者

b）通式为（Ⅰ′）的氧杂环丁-2-酮的氢化，

其中X是3-十一碳烯基，C₆，Y和Z的含义与上述相同，

或者

c）通式为（Ⅰ″）的氧杂环丁-2-酮用可以导入基团Z的烷酰化剂处理，

其中C₁₁是十一烷基，Y和C₆的含义与上述相同，

酯化反应a）可以在溶剂如四氢呋喃那样的醚中，在三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的存在下进行。温度要求不严格，最好在室温下进行。

氢化反应b）可以在溶剂如四氢呋喃那样的醚中，在氢化催化剂如钯/碳存在下，最好是在室温下进行。

烷酰化反应c）可以在酸酐存在下如甲酸乙酸酐那样的混合酸酐，在溶剂如四氢呋喃那样的醚中，最好在室温下进行。

醇（Ⅲ）可以通过通式为（Ⅳ）的醚中醚基L的裂解来制备，

其中C₆的含义如前所述，L是容易裂解的醚基，如四氢-2H-2-吡喃基，1-乙氧乙基或特丁基二甲硅烷基。

此裂解作用可在溶剂如乙醇那样的醇，在酸催化剂如4-甲苯磺酸吡啶鎓盐存在下，加热到如50-65℃进行。

醚（Ⅳ）可以通过通式为（Ⅴ）的化合物环化来制备，

此反应可以在苯磺酰氯存在下，在吡啶那样的溶剂中，冷却至如0℃进行。

酸（Ⅴ）可以通过通式为（Ⅵ）的相应的酯的皂化，

其中R是直链或支链C_1-4烷基，如甲基、乙基或特丁基，L和X的含义如前所述，

或者，当X是2Z，5Z-十一碳二烯基残基X″时，也可以通过辛酸与通式为（Ⅶ）的醛缩合来制备。

酯（Ⅵ）的皂化作用可以用碱金属氢氧化物的醇溶液如氢氧化钾的甲醇溶液，加热反应混合物至回流温度进行。

醛（Ⅶ）与辛酸的缩合反应可以在如四氢呋喃那样的溶剂中，在二异丙胺和丁基锂存在下，冷却至如-50℃下进行。

通式为（Ⅴ）的酸存在（5R）-或（5S）-两种异构体，可通过下面方法转化成（2S，3S，5R）-或（2R，3R，5S）-立体异构体：

通式（Ⅴ）的（5R）-或（5S）-酸，例如，可以与甲苯-4-磺酸单水合物在乙醇中加热至50-60℃环化为相应的通式为（Ⅴ-A）的（6R）-或（6S）-吡喃醇酮

其中L′代表氢，X和C₆的含义如前所述。

此（6R）-或（6S）-吡喃醇酮然后被氧化，例如在丙酮中在25℃以下用琼斯试剂，得到相应的吡喃二酮，后者进一步定向氢化，例如在乙酸乙酯中，在氧化铂存在下，得到通式为（Ⅴ-A）的（3S，4S，6R）-或（3R，4R，6S）-吡喃醇酮，其中L′是氢。此吡喃醇酮通过在二甲基甲酰胺中的特丁基二甲基氯硅烷转化为通式为（Ⅴ-A）的化合物，式中，L代表醚保护基如特丁基二甲硅烷基。所得的环（3S，4S，6R）-或（3R，4R，6S）-醚通过例如与在二氧六环中的氢氧化钾水溶液的反应被裂解，所得化合物就地转化成通式为（Ⅴ-B）的（2S，3S，5R）-或（2R，3R，5S）-醚，

其中L″代表氢，L′是与通式（Ⅴ-A）中一样的醚保护基，R′是苄基或对-硝基苄基，X和C₆的含义如前所述。

得到的醚（Ⅴ-B）然后转化成通式相同的二醚，式中L″代表醚保护基如四氢-2H-2-吡喃基。首先裂解掉醚保护基L′之后，例如在四氢呋喃中以三水合氟化四丁铵，再去掉基团R′，例如在四氢呋喃中在钯/碳存在下氢化，得到所要求的通式为（Ⅴ）的（2S，3S，5R）-或（2R，3R，5S）-酸。

酯（Ⅵ）的制备，或者通过通式为（Ⅷ）的相应的酯的正己基化反应，