[发明专利]二氟核苷衍生物的制备方法

说明书

虽然曾经认为治疗癌症是完全不可能的，但是在过去十年期间在控制这种通常是致命的病症的危害方面取得了很大进展。几种有助于增加生存率的药物现在照例在临床使用。最常用的抗肿癌剂包括氨甲喋呤、阿霉素和生物碱蔓长春花例如长春新碱。然而，研究工作仍在继续进行，以寻求对接受治疗的病人更为安全、更为有效的化合物。本发明在治疗肿瘤方面提供了有价值的改进。

本发明提供了一种治疗哺乳动物易感瘤的方法，此方法包括给上述哺乳动物服用有效药量的（Ⅰ）式的化合物或者一种它的可供药用的盐：

（Ⅰ）

式中：R¹是氢，C₁-C₄的烷基或;

R²是下式之一定义的一种碱

X是N或C-R⁴;

R³是氢、C₁-C₄的烷基或

R⁴是氢、C₁-C₄的烷基、氨基或卤素（氟、氯、溴和碘）;

每一个R⁵分别是氢或C₁-C₄的烷基。

本发明提供（Ⅰ）式的化合物用于制备治疗易感瘤的药物。

本发明也提供了一种新的（Ⅱ）式的化合物或一种它的可供药用的盐：

式中：

R⁶是氢或C₁-C₄的烷基;

R⁷是下式之一的嘧啶或嘌呤碱

Q是N、C-（C₂-C₄的烷基）或C-氨基;

X是N或C-R⁴;

R⁸是氢或C₁-C₄的烷基;

R⁴是氢、C₁-C₄的烷基、氨基或卤素（氟、氯、溴和碘）;但仅当X是N时R⁶和R⁸两者才可以都是氢。

本发明进一步提供了一种（Ⅲ）式的化合物或者一种它的可供药用的盐：

（Ⅲ）

式中：

R⁶是氢或C₁-C₄的烷基;

R⁹是

此外，还提供了一种制备如上述定义的式（Ⅱ）或式（Ⅲ）化合物的方法，该方法包括：

（a）将式R⁷H的一种嘧啶碱或者它的一种保护了的衍生物与式Ⅳ的一种糖或它的一种保护了的衍生物进行偶合：

（Ⅳ）

其中R⁷H嘧啶碱和R⁶如上定义，而Leav是一个离去基团，如果需要，除去存在的任一保护基以产生嘧啶碱产物;和（b）如果需要式中的碱是嘌呤的式（Ⅲ）或式（Ⅱ）化合物，使相应的嘌呤核苷化合物（其中化合物的嘌呤部分的C-2和/或C-6取代基是卤素）与氨反应，并且，如果需要，将产物烷基化。

本发明也提供了用于治疗哺乳动物易感瘤的药物配方，它包含一种与一合适的可供药用的载体、稀释剂或赋形剂相结合的式（Ⅱ）或式（Ⅲ）化合物。

另外，提供了一种用于哺乳动物化学疗法的式（Ⅱ）或式（Ⅲ）化合物。

用于本发明的化合物用下述方法制备较好：将D-甘油醛酮化合物与溴二氟醋酸C₁-C₄的烷基酯反应以制取3-二氧代戊环-2，2-二氟-3羟基丙酸烷基酯水介羟基丙酸酯成内酯，将其保护和还原以制取2-脱氧-2，2-二氟核糖或木糖衍生物。这种化合物的羟基上有一离去基团将得到的糖与合适的碱偶合。最后将得到的保护的核苷除去保护基以提供所需的化合物。全部反应路线图示如下：

式中R¹⁰和R¹¹分别是C₁-C₃的烷基，“Prot”是一个羟基保护基，而“Leav”是一个离去基团。