[其他]新的烯丙基胺类的制备方法

说明书

本发明是关于新的烯丙基胺类的制备方法及方法中使用的中间体，本发明还涉及药物组合物以及用该组合物治疗高血压的方法。

本发明尤其涉及到具有下式的烯丙基胺类和它在药学上可以接受的无毒的酸加成盐。特别是，本发明化合物涉及到β-亚甲基-2-噻吩乙胺、β-亚甲基-3-噻吩乙胺以及它们在药学上可以接受的无毒的酸加成盐。

典型的盐是与无毒的有机酸或无机酸形成的盐，例如与下列酸所形成的盐：盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、磷胺、硝酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕榈酸、衣康酸和苯磺酸。

本发明的烯丙基胺类(I)按下列反应路线，通过所示的一系列反应，可以很容易地制得：

上述反应路线实质上叙述了按照标准的格利雅反应条件，用甲基溴化镁反应，接着进行脱水，由2-或3-乙酰基噻吩衍生物转变为相应的2-或3-异亚丙基噻吩衍生物的方法。按照标准的条件，该异亚丙基衍生物(IV)进行烯丙基氯化，得粗产品(V)，用著名的加布里埃耳合成法，经过邻苯二甲酰亚胺衍生物(VI)得到所需的烯丙基胺类(I)。用常规的化学方法，可以将游离碱转变为酸加成盐，或者将酸加成盐转变为游离碱。

上述反应路线用下述具体的实例进一步举例叙述。

实例1

β-亚甲基-2-噻吩乙胺盐酸盐

A步：2-(1-甲基)乙烯基噻吩：

将54.0毫升(0.5摩尔)2-乙酰基噻吩溶于100毫升无水乙醚的溶液在氮气下滴加到211毫升2.85摩尔甲基溴化镁/乙醚(0.6摩尔)中，滴加的时间为1.5小时，并且滴加时反应混合物在冰浴中被搅拌。控制滴加的速度，使反应温度保持低于30℃得到灰色的沉淀。混合物于25℃温热1小时，然后再在冰浴上冷却，同时小心地加入100毫升饱和碳酸氢钠(NaHCO₃)溶液。得到的块状物溶于约1升水中，水相用乙醚萃取二次。合并的醚溶液用饱和氯化钠(NaCl)溶液萃取，用碳酸钾(K₂CO₂)干燥，过滤，并且在常压下浓缩，得到黄色油状物(粗醇)。将1.0克硫酸氢钾(KHSO₄)和约0.1克4-叔-丁基邻苯二酚(抑制剂)加到粗醇中，混合物在油浴上于110℃在空气中保持约15分钟之后，形成水层。冷却的混合物在乙醚和水二个液相组份之间进行分配，醚层用饱和氯化钠溶液萃取，用碳酸钾干燥，过滤，在1大气压下浓缩，并通过一短的维格罗(Vigreux)分馏柱进行蒸馏，得36.0克无色烯烃，产率58％，沸点74～78℃/35托。同样，可以制备3-(1-甲基)乙烯基噻吩，沸点69～79℃/11托。

B步：N-2-(2-噻吩基)丙烯基邻苯二甲酰亚胺：

将1.87克(0.006摩尔)二苯基联硒化物和16.0克(0.12摩尔)N-氯代琥珀酰亚胺的溶液滴加到12.4克(0.1摩尔)由A步得到的烯烃溶于50毫升二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中，控制滴加的速度，以保持反应温度低于30℃。混合物于25℃搅拌3小时，然后将混合物在5％硫代硫酸钠(NaSO)和己烷二个液相组分之间进行分配。己烷相以碳酸钾(KCO)干燥，并减压浓缩。主要的杂质为相应的氯乙烯(占11％)。粗产品(含氯乙烯)中加入200毫升DMF，在氮气中放置，并加入37.0克(0.2摩尔)邻苯二甲酰亚胺钾。磁力搅拌悬浮液，并于90℃加热1小时，直至薄层色谱(TLC)(己烷为展开剂)表明无烯丙基氯。冷却的混合物注入1升水中。10分钟后析出棕色固体，滤出，用水洗涤，从乙醇-醋酸乙酯中重结晶，得26.86克产品，熔点147.5～149.5℃。

元素分析：C₁₅H₁₁NO₂S：

计算值(％)：C 66.90；H 4.12；N 5.20

测定值(％)：C 66.81；H 4.31；N 5.06

同样，可以制备N-2-(3-噻吩基)丙烯基邻苯二甲酰亚胺，熔点163～164℃。

C步：β-亚甲基-2-噻吩乙胺盐酸盐