[发明专利]头孢菌素衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及头孢菌素衍生物的制备方法。由于β-内酰胺仅有选择地对细菌具有毒性，而对动物细胞无实际影响，因此它们作为无副作用的抗菌素已在预防和治疗由细菌感染而引起的疾病方面发挥了重要的作用。

特别是头孢菌素衍生物的抗青霉素酶效果稳定，抗菌范围宽，它们经常被用于预防和治疗电细菌感染而引起的疾病。

已经出版了的描述了具有季铵亚结构的头孢菌素衍生物的技术文件是日本未经审查的专利出版物53690/1978，59196/1980，174387/1983，和198490/1983。

目前已涉及到第三代头孢菌素衍生物，如cefotaxime〔灭菌剂和化学疗法，14，749（1978）〕，对革兰氏阳性和阴性细菌，特别是对Enterobac    teriacae具有极好的抗菌活性。

在已知的各类头孢菌素衍生物中，Ceftazi    dime〔灭菌剂和化学疗法，17，876（1980）〕是抗革兰氏阳性细菌，包括绿浓杆菌和Acinetobacter，最好的头孢菌素衍生物。

然而一般来讲第三代的头孢菌素对具有不同的抗药机理的葡萄球菌属或葡萄糖的非发酵革兰氏阴性杆菌，如Acinetobacter和Calcoaceticus的抗菌活性相对来讲是差的。

为治疗由这些细菌引起的难治疗的传染病，需要更有效的，抗菌范围更宽的头孢菌素衍生物。

如上所述，所谓的第三代头孢菌素衍生物，如Cetotaxime，对革兰氏阳性菌的抗菌活性差，对革兰氏阴性菌的抗菌活性好，特别是对Enter    obacteriacae，但这些头孢菌素衍生物中几乎没有那一种对假单胞菌和Acinetobaoters具有令人满意的抗菌活性。

需要一种强力的有效的药来治疗由这些细菌或这些细菌和其它细菌一起所引起的严重疾病。

本发明的发明者们已合成出了新的头孢烯化合物，该化合物在其7-位有2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-取代的氧代亚氨乙酰基作为支链和在3-位有-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉鎓甲基，我们已发现这些化合物不仅对革兰氏阳性菌有效而且对革兰氏阴性菌也有效，特别是对葡萄糖非发酵革兰氏阴性菌，如绿浓杆菌和Acinetobaeter    calcoaceticus有效，这些化合物药力强，抗菌范围宽。根据这一发现我们已完成了本发明。

本发明提供具有通式（Ⅰ）的化合物;

其中R¹是直链，支链或环状的可被羧基取代的低级烷基基团，R²，R³和R⁴可以相同也可以不同，其各是氢原子，羟基基团，甲氧基基团或乙酸基基团;或其可作为药物的盐，生理上可水解的酯或溶剂化物。

一般地，氧代亚氨基取代基可以是其几何异构体的E或Z型。然而，在通式（Ⅰ）化合物7位的酰氨基部分的氧代亚氨基取代基是Z型。通式（Ⅰ）中R¹的可被羧基取代的直链，支链或环状低级烷基基团可以是，例如，甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，羧甲基，1-羧基-1-甲基乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-羧基-1-环丙基，1-羧基-1-环丁基，1-羧基-1-环戊基或1-羧基-1-环己基。

作为在头孢烯3-位的2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉鎓甲基中的异喹啉环，它们可以是，例如：未被取代的异喹啉，6-羟基异喹啉，7-羟基异喹啉，6-乙酸基异喹啉，7-乙酸基异喹啉，6-甲氧基异喹啉，7-甲氧基异喹啉，5，6-二羟基异喹啉，6，7-二羟基异喹啉，7，8-二羟基异喹啉，5，6-二乙酸基异喹啉，6，7-二乙酸基异喹啉，7，8-二乙酸基异喹啉，5，6-二甲氧基异喹啉，6，7-二甲氧基异喹啉，7，8-二甲氧基异喹啉，5，6，7-三羟基异喹啉，5，7，8-三羟基异喹啉，5，6，8-三羟基异喹啉，6，7，8-三羟基异喹啉，5，6，7-三乙酸基异喹啉，5，6，8-三乙酸基异喹啉，5，7，8-三乙酸基异喹啉，6，7，8-三乙酸基异喹啉，5，6，7-三甲氧基异喹啉，5，6，8-三甲氧基异喹啉，5，7，8-三甲氧基异喹啉，6，7，8-三甲氧基异喹啉，

5，6-二羟基-7-甲氧基异喹啉，

5，6-二羟基-8-甲氧基异喹啉，

6，7-二羟基-5-甲氧基异喹啉，

6，7-二羟基-8-甲氧基异喹啉，

7，8-二羟基-5-甲氧基异喹啉，

7，8-二羟基-6-甲氧基异喹啉，