[发明专利]用于体外循环治疗中的脂蛋白吸附剂及其制备方法

说明书

本发明涉及用于体外循环治疗中除去血液中有害脂蛋白的吸附剂及其制备方法。该吸附剂尤其能有选择地吸附血液、血浆或血清中的低密度脂蛋白（下称“LDL”）和极低密度脂蛋白（下称“VLDL”）。

现已知道，在血液脂蛋白中，LDL和VLDL含有大量胆固醇，并能引起动脉硬化。血胆固醇过多症（如家族性高脂血）表明LDL值比在正常情况下观察到的高几倍，并能导致冠状动脉硬化。

虽然已经用DH-581（Probucol）或DOWex（cholestyramine）来治疗血胆固醇过多症（如家族性高脂血）但效果是有限的，并担心会引起不良的副作用。至今，尤其是家族性高脂血仅用所谓血浆交换疗法就能得到有效的治疗。即，将病人体内的血浆分离，并与正常的血浆或含有白蛋白的置换液交换。但如大家所熟知的那样，血浆交换疗法有着许多缺点，即：

（1）它需要使用昂贵的新鲜血浆或血浆成分。

（2）它不仅除去了有害的成份，也除去了有效的成份。

（3）它有感染上肝炎病毒的危险，等等。

为了克服上述缺点，用一种膜除去血液中有害成分的方法已被采用。但是此法仍有缺点。例如，它没有足够的选择性，并需要在血浆中补充与有害成分同时除去的那部分蛋白质。

为了同样的目的，也采用免疫吸附剂的方法，此法可将抗体固定在吸附剂中。尽管此方法的选择性是大体满意的，但还存在许多问题，如难得到抗体;抗体价钱贵;吸附剂难以消毒和在保存过程中稳正性差。

此外，现已采用一种基于亲合色谱原理的吸附剂。即是，将对有害成分具有亲合力的化合物（下称“配位体”）固定于其中。此种吸附剂选择性好，所用的配位体也不太贵。但，为了大量用于体外循环治疗，价格还得降低。由于这种吸附剂有一个由软质凝胶（如琼脂糖）制得的载体，所以使体液流速降低，并常常发生堵塞。

Maaskant    N等人已推出了一种廉价的脂蛋白吸附剂。它是在水溶液中，在γ-射线照射下由聚硫酸乙烯脂（聚乙烯醇和硫酸生成的酯）发生交联而制得，产物不溶于水。但是，在该制备方法中，由于通过交联作用得到的水不溶性多孔凝胶是由水溶性聚合物予先转变成硫酸酯而得，随着交联反应的进行，硫酸基的量大大降低。同时由于在聚合物转变成硫酸酯中硫酸基的亲水性，在交联反应中使用的溶剂实质上限于水，因此，导致可应用的交联方法受到很大程度的限制，此外，还存在如很难成珠的问题。

用于体外循环的血液灌注或血浆灌注疗法（所谓去血浆法）中的吸附剂需要有足够的机械强度（耐压性），这样才能流速快。而按上述方法制备的凝胶是由具有高度亲水性的聚合物构成。即使是用交联等法制成的水不溶性凝胶，也不是硬质凝胶。由于会发生结块，这种凝胶不适用于体外循环。

本发明的内容是提供一种用于体外循环治疗的安全、廉价的吸附剂。它能有选择性地除去LDL和VLDL。它是通过先制得不溶于水的多孔硬质凝胶，然后再直接硫酸酯化。

本发明提供了一种用于体外循环治疗的脂蛋白吸附剂。该吸附剂由一种不溶于水的经球蛋白测定，排斥极限为10⁶～10⁹的多孔硬质凝胶构成。构成该凝胶的聚合物至少有部分分子含有羟基，至少部分表面羟基转化为硫酸酯。本发明还提供了一种用于体外循环治疗的脂蛋白吸附剂的制备方法。该吸附剂是硬质的，具有很大的吸附能力和极好的选择性。先制得一种不溶于水的多孔硬质凝胶，经球蛋白测定，其排斥极限值为10⁶～10⁹。构成该凝胶的聚合物至少有部分分子含有羟基，并将其表面上的羟基直接转化成硫酸酯。

图1是参照例子中流速与压差的关系图。

在本发明中，使用的是一种不溶于水的多孔硬质凝胶。该凝胶是由至少有部分分子含有羟基的聚合物构成。

上面所说的硬质凝胶，可以是晶状聚合物。或者本来就不溶于水或通过交联后变成不溶于水。

至少部分分子中含有羟基的聚合物的非限制性例子是，例如聚合物中至少有部分分子含有结构单元，如聚乙烯醇或乙烯与乙酸乙烯酯共聚物的水解物;含有结构单元的聚合物，如聚甲基丙烯酸羟乙酯或含有甲基丙烯酸羟乙酯的共聚物等等;多糖，如纤维素、含羟基的纤维素衍生物，包括羟乙基纤维素、琼脂糖和葡聚糖，其中以至少部分分子中含有结构单元的聚合物或多糖尤其可取。

聚合物中的羟基可以来自能形成聚合物的单体，如聚乙烯醇或聚甲基丙烯酸羟乙酯;也可以通过对聚合物进行化学改造的方法来导入;或者来自于为形成不溶性凝胶而使用的交联剂。