[发明专利](S)-(+)-华佗豆碱甲及其盐的制备方法

说明书

本发明属于杂环类化合物及生产方法

目前广泛应用的强力镇痛药物，如吗啡、度冷丁等，大多有成瘾性，寻找无成瘾性的强力止痛药物，是人们长期探索的课题。

古尔利（J·M·Gourley）等曾报导从番薯属植物月光花（IpomoeaalbaL.）种子中分得消旋的华佗豆碱甲（Ipalbidine）。但未报道提取分离方法及得率（ChemCommun.709.1969），达维大（A.M.Dawidar）等从丁香茄（IpomoeamuricataJacq.）种子分得微量消旋华佗豆碱甲（Tetrahedron.33.1733.1979），但该法采用氧化铝柱层析，产率仅0.001%，所以不适于大量生产。他们也未报道消旋华佗豆碱甲的用途。

本发明的目的在于寻找一种无成瘾性的强力止痛药物和简易生产方法。

本发明是一种具有光学活性的（S）-（+）-华佗豆碱甲（Ipalbidine）及其盐的强力镇痛药物，该药物无成瘾性。具体地说该物质具有结构式为：

的（S）-（+）-4-（1.2.3.5.8.8a-六氢-7-甲基-6-中氮茚基）-苯酚及其盐。所述的盐。可以是该物质的无机酸盐，如它的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等。

本发明还包括光学活性物质（S）-（+）-4-（1.2.3.5.8.8a-六氢-7-甲基-6-中氮茚基）苯酚及其盐的生产方法。该方法是以华佗豆（IpomoeaHardwickiiHemsl）种子为原料，用溶剂提取的方法制得。

本发明的方法包括将华佗豆种子粉碎后，用碱水湿润，有机溶剂提取。该有机层用无机酸水溶液转溶，水相再用碱碱化，调至pH＞7后，用有机溶剂进行第二次提取。蒸除溶剂得具有光学活性的（S）-（+）-华佗豆碱甲。

将上述方法获得的具有光学活性的（S）-（+）-华佗豆碱甲，溶于有机溶剂中，加入无机酸中和，减压抽干，获得（S）-（+）-华佗豆碱甲的无机酸的盐。该盐可以用重结晶方法在水或醇中进一步提纯。

本发明所采用的碱是氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠。

本发明采用的无机酸是盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸或磷酸。

本发明采用的有机溶剂是芳香烃。如苯、甲苯、二甲苯、乙苯，氯代烷，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷和乙醚。

本发明及用本发明方法生产的（S）-（+）-华佗豆碱甲及其盐，可以压制成片剂。或与精混合后压制成片剂。所述的糖可以是葡萄糖、乳糖，也可以将上述物质用生理水溶解或相混，配成针剂。供病员口服或注射用。

本发明的（S）-（+）-华佗豆碱甲及其盐不仅具有镇痛作用。小白鼠皮下注射热板法镇痛试验ED₅₀为21.6毫克/公斤，而且无成瘾付作用。

本发明的生产方法简便、原料丰富，成本低。产率高，以华佗豆种子计，产率约0.1%，是一种适宜工业化生产的方法。

实例1

将1公斤华佗豆种子粉碎成粉末，如氯水湿润，用苯提取，有机相用2%硫酸水溶液洗涤。水相酸溶液用碳酸钾或其水溶液碱化至pH＞7，用乙醚提取，蒸除乙醚后获无色透明晶体（S）-（+）-华佗豆碱甲。其熔点150℃，旋光度[a]13D]]>+10.1℃（C＝1.CHCl₃）。红外光谱（KCl压片）在1610.1580.1515.838CM-1和1460.1385CM-1及1270.1230.1165.1000CM-1都有吸收峰。H′-NMR（CDCl₃溶剂）见图1所示。

实例2

采用氯代烷如二氯甲烷作溶剂。如实例1方法。同样制得（S）-（+）-华佗豆碱甲。

实例3

将例1或2的（S）-（+）-华佗豆碱甲溶于少量有机溶剂中，加入溴氢酸至酸性。抽干，残余物在水或乙醇中重结晶。获≥1克（S）-（+）-华佗豆碱甲溴氢酸盐的一水化合物结晶。