[其他]一种使辅酶Q10注射液保持澄明的方法无效

专利信息
申请号: 86100582 申请日: 1986-05-21
公开(公告)号: CN86100582A 公开(公告)日: 1987-12-02
发明(设计)人: 胡克俊 申请(专利权)人: 泰州生物化学制药厂
主分类号: A61K31/12 分类号: A61K31/12
代理公司: 中国科学院上海专利事务所 代理人: 黄桂娟,费开逵
地址: 江苏省泰州市*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 辅酶 q10 注射液 保持 澄明 方法
【说明书】:

本发明属于药物制剂的制备方法。

辅酶Q10是一种广泛分布于动、植物及微生物体的醌类化合物,它存在于细胞线粒体内膜类脂层,是生物体内细胞呼吸链中质子移位和电子传递的重要成员,它能促进氧化磷酸化和腺苷三磷酸(ATP)的合成,具有多种药理作用和临床用途,多用于心血管疾病等的治疗,其结构式为:

分子量863.37,熔点约48℃,为黄色至橙黄色结晶性粉末,极易溶于氯仿、苯、四氯化碳,易溶于丙酮、乙醚,难溶于乙醇,不溶于甲醇和水,遇光易分解。

由于辅酶Q10结构中存在醌基,对光和空气中的氧相当敏感,且不溶于水,对配制水注射液带来困难。为了改进辅酶Q10的稳定性,日本特许公报昭53-69820采用一种淀粉酶作用于淀粉或糊精而得到环状糊精(cyclodextriu),其特征是内部具有象蜂窝状的结构,使用混练法或溶液法等方法,使辅酶Q10较为均匀地分布在蜂窝状的微孔内,再喷雾干燥,加入各种辅料制得。所得辅酶Q10的包结化合物,具有较好的稳定性,可避免遇光分解,且能维持原有活性。英国专利号为1317865,将毒性很小,已在药品制剂中广泛用作增溶剂、乳化剂、扩散剂的表面活性剂聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯(polyoxyetheylene Sorbitan Monoleate),商品名为吐温-80或聚氧乙烯山梨糖醇酐硬脂酸酯(polyoxyethylene    Sorbitan    Monostearate),商品名为吐温-60的吐温类表面活性剂与α-生育酚(α-tocopherol)和辅酶Q(Ubiquinone)混合,所得混合物慢慢地用水稀释,可得所需深度的澄清液,但由于它们本身的化学性质所定,遇空气中的氧及光仍易分解。

国内,江苏省泰州生物化学制药厂,采用吐温-80作增溶剂,使辅酶Q10溶解,再加水稀释,配制成所需浓度供临床应用的注射液,短期内药液可保持澄明,但室温放置二、三周后,药液逐渐浑浊以至出现沉淀物,从而影响了产品的质量,给临床应用带来一定困难。将辅酶Q10与吐温-80按1∶2到1∶40(重量/重量)混合,用蒸馏水稀释配制的辅酶Q10注射液,经低温(0~5℃),室温及37℃放置,药液保持澄明时间略有区别,随着吐温-80量的增高,在37℃时,可使药液澄明时间延长,但在低温下贮藏,改善不明显。将吐温-20,吐温-40及吐温-60作为增溶剂,结果均逊于吐温-80。由此可见,将用单一的吐温类非离子型表面活性剂作增溶剂,不能解决辅酶Q10水注射液保持长期澄明的问题。

本发明的特点在于采用混合的非离子型表面活性剂作增溶剂,即采用聚氧乙烯山梨糖醇酐油酸酯(吐温-80)和聚氧乙烯单硬脂酸酯(polyoxyl 40 Stearate)按19∶1~1∶1的配比混合作增溶剂。其中聚氧乙烯单硬脂酸酯用P40S表示,为白色至淡黄色蜡状物或粉末,无嗅,能溶于水、乙醇、四氯化碳、乙醚、丙酮,几乎不溶于橄榄油或液体石蜡,熔点48~51℃,凝固点37~45℃,其分子式为:H(OCH2CH2nOCOC16H32CH3,n≈40。P40S作为药用,在日本药典和美国药典的附编-国定处方集(National Formulary)等出版物均已明文规定,其毒性极低,在食品中允许每天摄入量为25毫克/公斤,有报导将它们用于制备脂溶性维生素A、D2、E和醋酸去氧皮质酮等的水性注射剂。

本发明的具体操作方法为:称取规定量的吐温-80置于容器中,沸水浴加热,按比例加入P40S搅拌使呈均相状态。继续加热、避光、边搅拌边按比例加入辅酶Q10,待混匀后,再慢慢加入预热至70~80℃的蒸馏水至规定浓度,继续水浴加热、振摇使溶液澄明,冷却、分装、灌封、灭菌。

用上述方法配制的辅酶Q10水注射液,其保持澄明时间明显优于单纯用吐温-80作增溶剂配制的辅酶Q10水注射液(见表1,2)。

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