[发明专利]制备改进的抗炎药剂的方法

说明书

本发明涉及改进的抗炎药物组合物及其制备方法，以及治疗炎症的方法，其中是将非甾体抗炎剂（例如吡罗昔康）或其可作药用的盐（特别是吡罗昔康的乙醇胺盐）与肌醇相组合。本文中所用的商品名取自the    USAN    and    the    USP    Dictionary    of    Drug    Names，1961-1981，Criffiths等编著，U.S.PharmacopeialConventionInc.，Rockville，Md.1984，随后该名称已被确定和颁布为正式的USAN采用名，和/或出现在默克东引第十版上。

胃肠刺激包括溃疡在一定程度上是常与抗炎剂有关的副作用。在很多病例中，需要抗炎治疗的病人，由于对这种副作用的敏感性而使他们不能享受用抗炎剂治疗的好处。该非甾体抗炎剂与肌醇的组合使得所希望的抗炎治疗成为可能，同时防止或减弱了上述胃肠刺激或溃疡。

肌醇是不具有旋光活性的内消旋化合物，系统名为顺-1，2，3，5-反-4，6-环己六醇，也称内消旋-肌醇或生物活素Ⅰ（见默克索引第十版，摘要号（4861）。它很早就以微生物的生长因子著称（例如见Fieser    and    Fieser，“有机化学”，Heath    and    Co.Boston，1944，654～5页）。然而，绝对没有关于使用肌醇减轻非甾体抗炎剂对胃的副作用或减少溃疡发生率的报道。

本发明是关于改进的抗炎药组合物，它是由以下一组药物中选出的具有抗炎剂量的化合物，与抑制胃刺激及抑制溃疡剂量的肌醇所组成。所述抗炎药物有阿斯匹林，卡洛芬（carprofen）双氯芬酸，双氟尼酸，艾托多莱克（etodolac）非诺洛芬，芬替酸，氟比洛芬，布洛芬消炎痛，伊索昔康，酮洛芬，甲氯灭酸，萘普生，尼氟灭酸，噁丙嗪、吡罗昔康，吡丙芬、舒林酸，舒洛芬、泰诺昔康（tenoxicam），托美汀及其可作药用的盐（特别是吡罗昔康的乙醇胺盐）。

本发明还涉及治疗哺乳动物（包括人）炎症的改进方法。它包括除了用如上所列抗炎剂量的抗炎剂治疗外，还用抑制胃刺激和抑制溃疡剂量的肌醇来进行治疗。

如肌醇一样，本发明的各种抗炎剂是已知的。例如，默克索引第十版，1983，含有关于吡罗昔康（7378号）的专论，医师案头参考书（the    Physicians′    Desk    Refereuce）（PDR）38版，1556～1557页（1984）也包括有关的内容。优先选用的吡罗昔康的乙醇胺盐专门在美国专利4，434，164中公开。默克索引第十版也含有关于阿斯匹林（863号），卡洛芬（1846号），双氯芬酸钠（3066号）双氟尼酸（3127号），艾托多莱克（3822号）非诺洛芬（3913号）芬替酸（3928号），氟比洛芬（4101号），布洛芬（4797号），消炎痛（4852号），伊索昔康（5085号），酮洛芬（5142号），甲氯灭酸（5600号），其钠盐称为甲氯灭酸钠，萘普生（6269号），尼氟灭酸（6377号），噁丙嗪（6797号），吡丙芬（7380号）舒林酸（8863号），舒洛芬（8889号），泰诺昔康（8980号）及托美汀（9346号）等的专论。

本发明改进的组合物在抑制由抗炎剂引起的胃刺激和溃疡方面的临床价值可通过适宜的动物试验反映出。一个典型的试验方案可在下述特定的实例中见到，该方案测定了受试化合物防止和减少这种诱发性胃损伤的能力。

本发明是容易实施的。抗炎剂或其盐对哺乳动物，特别是人，是按其通常的范围给药;例如吡罗昔康一般按0.1～1毫克/公斤/日的剂量，而消炎痛则一般按0.4～4毫克/公斤/日的剂量，以通常的给药次数给药（例如吡罗昔康通常是每日一次给药，消炎痛是每日多次给药）。如需要时肌醇可分别地以单次或分次日剂量给药，通常是按0.06～40毫克/公斤/日的范围给药。

抗炎剂和肌醇以单一复合配方的形式同时给药则更好，也方便。它可以是一种适于非肠道给药的形式，不过最好是口服给药的形式。在复方中，各种药的比例将是它们单独给药时各自全日剂量之比，其量要适于单次或多次日剂量的规定。复合药物将按单次或多给药。如果抗炎剂在体内的半衰期相当长（如吡罗昔康），那么在这种情况下最好选用单次日剂量。

优先使用的口服给药途径，成年病人的吡罗昔康平均用量（或相当量的盐），通常按5～50毫克/日，并与20～2000毫克/日的肌醇相结合。此肌醇量通常足以抑制胃肠刺激或溃疡，否则在对该副作用敏感的病人中就会由吡罗昔康诱发胃肠刺激或溃疡。