[其他]生产4-(2-甲氧乙基)-苯基缩水甘油基醚和(或)美多心安的方法

说明书

本发明是关于制备立体有择型美多心安或其药物上可接受的盐（例如酸加成盐），和（或）立体有择型4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚的方法，其中包括使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚经受某种微生物作用，这种微生物能够使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙醚立体有择地环氧化，生成至少有80%（重量）S构型的4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚，至少部分地分离4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚和（或）使4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚与异丙胺反应，以及至少部分地分离美多心安和（或）将美多心安转变成其药物上可接受的盐。

众所周知，许多生理活性化合物以立体异构体的混合物形式存在。在绝大多数情况下，这些混合物均是原样在农业和药物中使用的，其理由主要是分离混合物时的花费仍然大于活性增加所带来的潜在好处。所需的生理活性通常取决于一种立体异构体，所以混合物的效力最多也只不过被减小到一半。然而，近代药理学家们看来日益清楚地认识到投药混合物的其它一些问题，在所投药的混合物中一种或多种立体异构体被视为杂质，它仍可能没有所需的疗效，但是却很可能有其它所不希望有的生理作用，例如具有毒性。现在援引几个例子，以说明生理活性与单个立体异构体之间的关系。

在药物领域中，绝大部分β肾上腺能阻滞剂是以混合物形式销售的，虽然其活性只存在于一种立体异构体。例如，被称作贝妥醇（Labetalol）的药物，既具有α肾上腺能阻滞作用又具有β渗肾上腺能阻滞作用，这些作用已证明是由四对异构体的混合物中两对个别的异构体产生的。N.Toda等人在《J.Pharmacol.Exp.Ther.》（207，（1978），311页）中报告说，在使家兔心肌和气管肌对异丙肾上腺素（一种β肾上腺能受体兴奋剂）应答的减弱作用方面，（-）-美多心安的效力是（|）-美多心安的270至380倍。

生产单一立体异构体β-阻滞剂的现行方法，包括从一些立体异构体的活性前体开始进行一系列化学离析或者冗长的化学合成步骤，例如在美国专利No4408063和《J.Org.Chem.》（41，（1976）3121页）中，由L.M.Weinstok等人对之作了说明。因此，所描述的这些类似制备美多心安S对映体（旋光性立体异构物）的方法，在工业中采用时并不经济。因此，本发明的目的在于提供一种制备这些立体异构体并且可以在经济上引人入胜的方式以工业规模实施的有效方法。

J.Trampes等人证明（第三届欧洲生物技术会议，慕尼黑，1984年9月10-14日），在气-固相生物反应器或液-液相生物反应器中，一些微生物具有立体有择地使短链烯烃类（C₁-C₄）转化为相应环氧烷烃类的能力。在美国专利4106986中公开了微生物法制备环氧烷烃的另一实例，其中记载了将直链1-链烯烃类（C₁-C₂₀）转化为1，2-环氧烷烃类。在欧洲专利申请0099609中记载有将丙烯和1-辛烯转化为相应的环氧烷烃类的一些实例。但是，取代的链烯烃类的转化，例如4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚的转化，无论如何也不能由这些已知方法（只适于直链链烯烃或者有时适于支链烯烃）来完成。

由于广泛研究和实验的结果，现在出乎意料地找到了一种改进的合成方法，此方法以4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚作原料，使用对于4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚环氧化生成4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚（至少有80%重量的S构型）呈活性的细菌，制备具体的美多心安S对映体和4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚S对映体，然后至少部分地分离4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚以及（或者）使所说的4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚与异丙胺反应，生产所说的美多心安。

更具体地说，本发明是关于制备立体有择型美多心安或者其药物上可接受盐（例如酸加成盐）和（或者）立体有择型4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚的方法，所说的方法包括使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚经受某种微生物的作用，所说的微生物能够使4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚立体有择地环氧化，生成至少有80%（重量）S构型4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚，至少部分地分离4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚以及（或者）使4-（2-甲氧乙基）-苯基缩水甘油基醚与异丙胺反应并且至少部分地分离美多心安和（或者）将美多心安转化为其药物上可接受的盐。

本方法最好通过选择某种适当的微生物按照这样的方式实施，使得所形成的美多心安至少有90%（重量）呈S构型。