[其他]7-(二甲氨基亚甲基)氨基-9a-甲氧基米托沙奈的管瓶沉积法

说明书

本发明涉及7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈的管瓶沉积新方法。

丝裂霉素C是用发酵法制造的抗生素，目前经美国食品药物管理局批准上市，与其它核准的化学治疗剂并用，治疗胃或胰的扩散腺癌。当其它治疗方式失败后，它可以作为姑息疗法〔自力霉素（Mutamycin商品名）即丝裂霉素C，Bristol    Lab.，Syracuse，New    York    13201，Physicians′Desk    Reference    38th    Edition，1984，p750〕。丝裂霉素C及其发酵生产法是1972年5月2日取得专利权的美国专利3，660，578的主题，从较早的申请，包括1957年4月6日本归档的申请在内的优先案。

丝裂霉素A.B.C和紫菜霉素的结构，首先由美国氰氨公司Lederle研究处的J.S.Webb等报道〔J.Amer.Chem.Soc.84，3185-3187（1962）〕。说明丝裂霉素A与丝裂霉素C关系的结构研究所用的化学变化之一是使7、9a-二甲氧基米托沙奈与氨反应转化成7-氨基-9a-甲氧基米托沙奈。取代丝裂霉素A的7-甲氧基已被证实是制备具有抗肿瘤作用的丝裂霉素C衍生物相当重要的反应。下列论文和专利说明书都是关于丝裂霉素A转化成具有抗肿瘤活性的7-取代氨基丝裂霉素C衍生物的。

松井等“The    Journal    of    Antibiotics”，ⅩⅪ，189-198（1968）

木下等“J.Med.Chem.”14，103-109（1971）（1981）Iyengar等“J、Med    Chem”24，915-981（1981）

Iyengar，Sami，Remers，and    Bradner    Abstracts    of    Papars-Annual    Meeting    of    the    American    Chemical    Society，Las    Vegas，Nevada，March    1982，Abstract    No.MEDI    72。

Sasaki等：Internat，J.Pharm，1983，15，49。

下列专利说明书论及丝裂霉素A、丝裂霉素B，或者NL^a-取代衍生物与伯胺或肿胺反应制备7-取代氨基米托沙奈衍生物。

Cosulich等，美国专利3，332，944（1967.7.25）

松井等，美国专利3，420，846（1969.1.7）

松井等，美国专利3，514，452（1970.5.26）

松井等，美国专利

中野等，美国专利4，231，936（1980.11.4）

Remers，美国专利4，268，676（1981.5.19）

7-位上有取代氨基取代的丝裂霉素C衍生物也已经用直接生物合成法制出。方法是用一系列伯胺补充发酵肉汤（培养基），进行常规的丝裂霉素发酵（C.A.Claridge等Abst.of    the    Annual    Meeting    of    American    Soc.for    Microbiology    1982.Abs    028）

比利时专利896，963，编在这里参考用的发明，公开了一组新型的丝裂霉素C的单胍基或单脒基和双脒基类似物，其中丝裂霉素C的7-氨基氮原子或/和N¹⁰氨基甲酰基氮原子是脒基取代基的一部分，或者7-氨基氮原子是胍基的一部分。按照该比利时专利实施例8和15描述的方法制出的这种化合物之一是具有下列结构的7-（二甲氨基亚甲基）氨基-9a-甲氧基米托沙奈。

得到的这一非晶形固体化合物抗P-388小白鼠白血病病毒具有很高活性，其最大效力和毫克效力（同等效力剂量大小的比较）都优于丝裂霉素C。但是，在25-56℃之间它通常是不稳定的。至今还没有找到在无菌管瓶中加入某一注射赋形剂，能使该化合物重新构成单位剂量形成的简便方法。由于7-（二甲氨基亚甲基）-9a-甲氧基米托沙奈以单位剂量形成的用量极其少，并且由于它具有极其强的毒性，所以人们不愿大量地（如以干粉的形式）处理它。而且，由于该化合物在水中不稳定，所以不能用它的水溶液使它以单位剂量的形式灌进无菌管瓶中。