[发明专利]维生素B6中间体4-甲基-5-烷氧基唑的合成工艺

说明书

本发明是关于药物中间体的合成工艺，特别是一种维生素B₆合成必需的关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备工艺。

维生素B₆噁唑合成法起于60年代初是以α-氨基丙酸为起始原料合成的N-甲酰基-α-氨基丙酸酯在五氧化二磷-氯仿作用下，合成其关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，反应过程中的物料往往结成硬块，工艺操作困难。日本味之素公司（英国专利195854）为克服上述困难，在考察由去水剂、有机碱（主要是叔胺）、有机溶剂三者组成的各种环合剂系统后，选用光气-三烷基胺-氯仿作为环合剂系统，使自α-氨基丙酸酯合成的N-烷氧草酰基-α-氨基丙酸酯环合成4-甲基-5-烷氧基-2-噁唑酸酯，经碱水解、酸化分离出相应的4-甲基-5-烷氧基噁唑酸热脱羧，制得上述关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑。此法中的环合反应虽然避免了五氧化二磷-氯仿作为环合剂的缺陷，但环合反应不完全，且光气的运输，工艺操作给自身并不生产光气的厂家带来一系列需要解决的安全操作问题。在研究4位无甲基取代的5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的Diels-Alder反应性时〈＆＆〉提到三氯氧磷、三乙胺、甲苯三者组成的环合剂以58%的收率自N-乙氧草酰甘氨酸乙酯制得5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯，但未涉及有关环合剂三组份的配比，要使之成为一个有价值的工业方法，收率亦过低。

针对以上情况，我们寻找五氧化二磷-氯仿和光气-脂肪叔胺-氯仿以外的具有工业生产实用价值的环合剂系统，以制备维生素B₆的关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，特别是4-甲基-5-乙氧基噁唑。

本发明的工艺是采用同步酯化法使α-氨基丙酸与草酸于同一反应器内酯化、碳酸碱处理继而酰胺化，所得到的N-烷氧草酰-α-氨基丙酸酯在按一定配比组成的三氯氧磷-脂肪胺-芳烃环合剂系统中，失水环合成4-甲基-5-烷氧基-α-噁唑酸酯，再以碱水解、酸化至关键PH值、脱羧三步一锅方式，顺利地制备维生素B₆中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，其化学过程如下：

R为含1～4个碳原子之烷烃基，其中

a系化合物：R＝CH₃

b系化合物：R＝C₂H₅

c系化合物：R＝n-C₃H₇（C₁）;i-C₃H₇（C₂）;

d系化合物：R＝n-C₄H₉（d₁）;i-C₄H₉（d₂）。

上述a系化合物是指化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中的R＝CH₃，除特别说明者外，其他均依次类推。化合物Ⅴ按已知方法与亲二烯化合物经过Diels-Alder反应，合成维生素B₆或其衍生物。

自α-氨基丙酸制备化合物Ⅰ，一般多采用氯化氢饱和的醇溶液进行酯化，所得α-氨基丙酸酯盐酸盐在有机碱存在下与过量草酸二烷基酯作用制得。本发明采用对生产更为有利的方法，将α-氨基丙酸、草酸于同一反应器内同时进行酯化-即同步酯化。在制备化合物Ⅰa时，以含氯化氢的甲醇溶液反复进行酯化;而在制备化合物Ⅰb、Ⅰc₁、Ⅰc₂时，则以浓盐酸作为酯化催化剂，用醇-恒沸剂-水三元恒沸精馏的方式带出反应系统中的水和酯化过程生成的水，使酯化反应逐渐趋于完成;而在制备化合物Ⅰd₁、Ⅰd₂时，可不加恒沸剂，利用丁醇或异丁醇与水形成恒沸物的特性，带出反应系统中的水，实现恒沸精馏同步酯化。酯化反应完成后，于酯化液中加入适量的相应的草酸二烷基酯及作为去酸剂的碳酸碱，在30～60℃反应直至二氧化碳不再发生为止，经处理后，可制得化合物Ⅰa～Ⅰd，并几乎等量回收投入的草酸二烷基酯，供下批使用，故本法仅实耗草酸，在以恒沸精馏方式进行酯化时，其工业生产价值更为明显，可使用盐酸及含水醇。上述恒沸剂是指苯、环己烷环己烯。以Ⅰ_b为例，α-氨基丙酸与工业草酸、95%乙醇及盐酸在恒沸剂苯的存在下，进行恒沸精馏同步酯化后，加入草酸二乙酯及粉状碳酸钠进行N-乙氧草酰化，收率可达88%。