[其他]血浆蛋白或血浆蛋白各部分的巴氏消毒方法

说明书

本发明涉及血浆蛋白或其各部分的巴氏消毒方法，其中只允许有非常限量的变性血浆蛋白。使用从人血浆中制备的蛋白或蛋白各部分治疗病人时，总具有传染疾病的危险，特别是传染肝炎，尽管这种危险可以通过谨慎地选择供体和广泛的试验而被减少。在连续施用血浆蛋白时，例如像治疗血友病所需要的那样，这种感染的危险就更应予以重视。

一段时间以来，人们在用加热方法处理这些血浆蛋白或其某些部分从而减少这种感染危险的方面做了大量工作。虽然清蛋白及热稳定的α-和β-球蛋白可在水溶液中配以某种预防措施而进行巴氏消毒，但是，对其它部分，例如免疫球蛋白，凝固因子，并且首先是因子Ⅷ浓缩物则是不行的，这一事实就造成了很大的困难。在加热过程中，它们实际上都完全变性了。

公认的，已经提出的各种稳定性填加剂是，糖类，糖醇类，氨基酸类，钙离子，钾或柠檬酸铵，羧酸盐或羟基羧酸盐（美国专利说明书第4297344号，美国专利说明书第4440679号，美国专利说明书第4327086号，美国专利说明书第4446134号，西德专利第3237512号，西德申请A3330770号，以及PCT专利申请WO83/04027号），但是，其中的变性率均相当高。

美国专利说明书第4456590号和欧洲专利申请A0110407号已经提出，干血浆蛋白，例如冷冻干燥形式的，特别是含有因子Ⅷ的，均可在干态下进行巴氏消毒，且活性损失很小。这样，根据这些欧洲专利申请，应该能对因子Ⅷ制剂以65-75℃进行巴氏消毒，并使活性损失仅为20-10%。然而，这种干态加热处理实施起来则很困难，量大时则更困难，因为在这样的制剂中，热传导很差并且不均匀，会造成某一部分加热过度而另一部分加热不足的状况。所以无法永远保证病毒完全失活。

根据欧洲专利0112563号，所建议的消除传染病毒，特别是乙型肝炎，非甲非乙型肝炎病毒以及其它具有脂类结构的热源性物质的方法是，以脂肪溶解性溶剂进行萃取处理，例如可用氯仿，丙酮，二乙醚，苯，甲苯，二甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，正辛醇，四氢呋喃或它们的混合物，温度为0℃-20℃，优选2℃-10℃，历时1-8小时。据说血清蛋白可保留其原来活性的50-90%，但是，同时也明确指出，应当避免30℃以上的温度，因为这会使对血浆蛋白的损害进一步提高。这种方法具有这样的缺点，即只能消除那些具有脂类结构的感染物质，而那些具有不同结构的就无法消除。

在美国专利说明书第4490361号中，揭示了一种对血浆蛋白各部分加热而使病毒灭活的处理方法，其中包括，将蛋白部分的干粉混到有机液中形成一种悬浮液，以选定的温度及选定的时间对该悬浮液加热，使得任何伴随着生物材料的病毒灭活，并且同时基本上保留蛋白部分的生物学活性，然后，从悬浮液中回收蛋白部分。根据其公开内容，这一方法可以配以烷液进行，例如，己烷，庚烷，酮类，如丙酮，二乙酮，全氟化学品，例如全氟代三丙基胺，其中，当为AHF-粉末时，在60℃加热10小时，可使样品保留其加热前AHF活性的59.7-70.7%。

令人惊奇地是，现在已经发现对在有机液中的悬浮蛋白部分进行加热，有可能有效地进行巴氏消毒处理血浆蛋白各部分，并且蛋白部分的活性损失很小，条件是，用作热传导介质的有机液对血浆蛋白各部分具有“很轻微的变性作用”，而且与这种热传导介质形成的悬浮液的全部水含量不超过每体积的1%（重量）。根据本发明的方法，可以稳定第地得活性损失低于10%的结果，甚至对因子Ⅷ浓缩物也是一样。

本发明涉及对血浆蛋白或血浆蛋白各部分的巴氏消毒方法，其中包括将血浆蛋白或血浆蛋白各部分悬浮于其所不溶物的有机热传导介质中，血浆蛋白或血浆蛋白各部分是经过冷冻干燥后基本干燥形式的，所述的介质

（1）为液态并且在进行巴氏消毒时的温度下不会分解，而且

（2）被定为轻微变性级，因为在预先的试验中，因子Ⅷ浓缩物在其中以60℃加热2小时，保留了加热前生物活性的75%以上，

或者悬浮于两种或两种以上前边所述的有机热传导介质的混合物中，条件为它们相互之间完全可混溶，而且，所选用的一种或多种热传导介质的水含量，它们对每单位重量的血浆蛋白或血浆蛋白各部分的数量，以及血浆蛋白或血浆蛋白各部分的水含量是这样选择的，即这样获得的悬浮液的全部水含量不超过每体积1%（重量），并且在至少55℃的条件下以能够消灭任何所存在之病原体的时间对所获的悬浮液加热。