[其他]N，N′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途

说明书

本发明涉及N^G，N^G′-二烷基胍基二肽衍生物和其医药用途，特别是，本发明涉及N^G，N^G′-二烷基胍基二肽衍生物作为血管紧张素转化酶抑制剂和抗高血压药物的应用。

用血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂可降低血压。这种药物的例子已在欧洲专利申请第12401，65301与79022号和《化学文摘》9525634    J（1981），欧迪特等的美国专利第4，046，889号中加以叙述过。

本发明的ACE抑制剂包含有具有N^G，N^G′-二烷基胍基二肽功能性的α-氨基酸的二肽。麦格里戈（Mc Gregor）等在《心血管药理学杂志》Ⅰ（附录1）1985，52页中，讨论了各种ACE抑制剂的药效。

下述数目（1至14）指本发明的化合物，它们是以下列1至14基团组成的：

1.本发明提供了一种通式为（A）的化合物，

其中R¹表示羟基、低级烷氧基、苄氧基或可由一个或二个低级烷基团任意取代的氨基;

R²和R³表示表示一个脯氨酸基（Ⅰ）或一个脯氨酸类似物基，其中吡咯烷环由一个氧代基团（Ⅳ）取代，由羟基、巯基、低级烷基巯基或低级烷氧基（Ⅴ）取代，或者脯氨酸官能团由残基Ⅱ、Ⅲ或Ⅵ置换，

且R⁶为羟基或苄氧基;X为氢、硝基、低级烷基、氯或溴。

4.基团1至3的更好亚基团包括其中R²表示二烷基胍基取代基的化合物。

5.基团1至3的另一个更好亚基团包括其中R²表示2-苯乙基的化合物。

6.基团1至4的一个亚基团包括其中R³为具有1至4个碳原子的低级烷基的化合物。

7.基团6的一个更好的亚基团包括甲基、乙基或正丙基。

8.基团1至7的一个更好的亚基团，

形成一种脯氨酸残基。

（1）氢或最好为低级烷基（可任意地用苯基或萘基进行ω-取代，差一些的为用二（低级）烷基胍基进行-取代），或

（2）

且R²和R³之一为（1），另一个为（2）;且基团

是一种选自一组亚氨基酸残基的氨基酸残基，最好为环状氨基酸残基，其中亚基团

形成一种含有一个氮原子和多达九个碳原子环的杂环基，特别是，所述的环状氨基酸残基是脯氨酸、羟基脯氨酸或脯氨酸类似物，或来自脯氨酸、羟基脯氨酸或脯氨酸类似物;

R⁶是羟基、低级烷氧基、苄氧基或可由一个或二个低级烷基基团任意取代的氨基;

R⁷和R⁸是独自的低级烷基，可由1至5个氟原子任意取代;

n是从3至5的整数，最好为4;且它们为药物学上可接受的无毒盐。

2.结构式为（A）的化合物为更好，其中R²和R³之一代表低级烷基、苄基或2-苯乙基。

3.甚至更好的化合物是那些其中R²和R³之一表示低级烷基或2-苯乙基;且基团

9.其中基团

是一种脯氨酸残基或选自基团Ⅱ、Ⅲ或Ⅵ，且R⁶是羟基的化合物特别好。

10.基团1至7或9的一个重要亚基团包括其中脯氨酸残基由Ⅱ替换的化合物。

11.基团10的最好亚基团包括其中X是氢的化合物。

12.在化合物R⁷和R⁸的全部基团中具有1至4个碳原子的低级烷基是更好的。

13.基团12的一个特好的亚基团包括具有R⁷和R⁸为甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、正丙基或正丁基的化合物。

14.基团13的最好亚基团包括具有R⁷和R⁸为乙基的化合物。